综述：甾体支架二分法：7-酮胆固醇（7-KC）的致病作用与古古固醇（Guggulsterone）在代谢调控中通过FXR拮抗发挥的保护性作用

本综述深入探讨了甾体结构在代谢疾病中的双重角色：毒性氧固醇7-KC通过加剧氧化应激与炎症驱动代谢紊乱，而植物甾体古古固醇则通过拮抗法尼醇X受体（FXR）、促进胆汁酸合成（CYP7A1↑）及抑制NF-κB通路发挥降胆固醇与抗炎作用，为基于甾体支架模拟的创新药物设计提供了重要方向。

　　

甾体支架的代谢调控二分法：毒性氧固醇与保护性植物甾体的对决

引言

肥胖相关的脂代谢紊乱和慢性炎症与毒性氧固醇的积累密切相关，尤其是7-酮胆固醇（7-ketocholesterol, 7-KC），它能够放大氧化应激和代谢功能障碍。甾体支架的结构特性决定了此类分子究竟发挥保护性还是致病性作用。本文将聚焦于两种代表性甾体的对立效应：具有细胞毒性的7-KC与具有治疗潜力的植物甾体——古古固醇（Guggulsterone）。

胆固醇管理的新视角

传统降胆固醇药物往往难以针对性应对氧固醇（如7-KC）带来的特定风险。7-KC的致病性与其结构特征密切相关：其B环C7位的酮基、3β-羟基以及完整的固醇侧链使其能够嵌入脂质双分子层，扰乱膜流动性，诱导线粒体功能障碍和内质网应激，并通过激活炎症小体和氧化途径导致细胞死亡。

古古固醇：靶向FXR与脂质代谢的植物甾体

古古固醇是从药用植物穆库尔没药（Commiphora mukul）的树胶树脂中提取的生物活性植物甾体，在阿育吠陀传统医学中已被用于治疗肥胖、血脂异常和炎症数百年。其药理价值在于其结构可模拟内源性甾体配体，从而作为核受体的多靶点调节剂。其中最显著的作用是作为FXR的拮抗剂。通过解除FXR对CYP7A1的转录抑制，古古固醇增强胆汁酸合成，促进胆固醇清除，并改善脂质谱。此外，其抗炎活性通过抑制NF-κB通路实现，与7-KC的促氧化特性形成鲜明对比。

古古固醇的构效关系（SAR）

古古固醇保留了四环环戊烷并全氢菲（A–D环）的甾体骨架，这一刚性结构是其与核受体（如FXR、PXR和LXR）结合的基础。A环的C3羰基对于与受体残基形成氢键、增强结合亲和力至关重要；B环的共轭双键体系（C4–C5或C5–C6）影响其电子分布和受体选择性；C环和D环的甲基（C18、C19）和侧链则共同决定了其整体构象和与受体结合口袋的互补性。这些结构特征共同赋予古古固醇以FXR拮抗为主的多受体调节活性。

甾体支架：下一代代谢疗法的蓝图

化学生物学的进展为药物设计开辟了新途径。通过靶向FXR中的辅助结合口袋（S2/S3），科学家能够开发出可选择性调节特定基因表达的小分子，从而避免长期非选择性FXR拮抗可能带来的副作用。鉴于许多关键代谢分子共享共同的甾体支架，该结构现已被视为设计更精准、有效代谢药物的蓝图。例如，LXR激动剂（如GW3965、DMHCA）可选择性诱导ABCA1/ABCG1表达以提高高密度脂蛋白（HDL）水平而不引起过度脂肪生成，而FXR拮抗剂则通过增强CYP7A1表达和胆汁酸合成来降低胆固醇。

FXR、氧固醇与植物甾体之间的交互作用

7-KC损害LXR信号并加剧代谢功能障碍，而古古固醇与7-KC竞争核受体（如FXR和LXR）的结合，进而调控代谢相关基因表达。此外，受FXR信号影响的胆汁酸平衡直接调控肠道微生物组，进而影响全身代谢状态。这种受体-配体-微生物组的复杂对话决定了代谢疾病的走向。

概念模型：甾体支架作为治疗蓝图

甾体支架是代谢调控中的基本结构元素。通过模拟该支架，可设计出如古古固醇这样的保护性衍生物以对抗毒性氧固醇。策略性结构修饰能够增强受体选择性，指导抗肥胖药物的发现，并产生可测量的生物标志物，从而推动靶向代谢疾病治疗的精准药物开发。

药物发现的未来：整合技术以实现精准化

未来研究应运用先进技术描绘甾体支架的相互作用网络。网络药理学、分子对接和代谢组学等方法将加速新药从实验室向临床的转化。这些工具有助于理解甾体-受体互作的复杂网络，从而实现更精准、有效的药物设计。

结论与展望：呼吁创新干预策略

本综述将肥胖定位为毒性氧固醇与保护性甾体模拟物之间的分子战场。7-KC代表了氧化固醇的有害潜力，驱动氧化应激、炎症和代谢功能障碍；而古古固醇则作为一种保护性植物甾体，通过支架依赖性相互作用拮抗FXR、刺激胆汁酸合成并抑制NF-κB信号。构效关系分析突显了其甾体骨架在实现多靶点功效中的核心地位。作者呼吁将甾体支架视为代谢药物发现的创新蓝图，并采用多学科技术加速其向临床治疗的转化。