综述：由线粒体功能障碍引起的椎间盘退变的分子机制研究

本综述系统探讨线粒体功能障碍（如活性氧（ROS）过量产生、线粒体动力学失衡、线粒体自噬受损等）在椎间盘退变（IVDD）中的核心作用，提出靶向线粒体质量控制网络（如增强线粒体自噬、抑制过度分裂等）可为IVDD治疗提供新策略。

　　

Pathophysiology of intervertebral disc degeneration

椎间盘（IVD）是位于相邻椎骨之间的关键纤维软骨结构，由外围的纤维环（AF）、中央的髓核（NP）以及上下边界的软骨终板（CEPs）组成。其功能是赋予脊柱灵活性、分布机械负荷、减震并保护中枢神经系统。其动态水合状态深刻影响其生物力学特性。椎间盘退变（IVDD）是一种高度普遍的慢性炎症性肌肉骨骼疾病，主要由损害天然椎间盘结构的机械性或创伤性损伤引发。这种结构破坏逐渐削弱其生物力学功能，包括负荷衰减和运动促进，从而引发一系列退行性变化，最终表现为腰痛（LBP）。腰痛是全球残疾的主要原因之一，其高患病率与生活质量下降密切相关，并由衰老、职业和机械超负荷以及遗传易感性等多因素病因驱动。

Mitochondrial dysfunction and intervertebral disc degeneration

线粒体是细胞稳态中的关键细胞器，执行多种基本功能，包括细胞内钙缓冲和生物能量调节。其中，线粒体的主要作用在于能量转换，因为它们通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP），构成细胞的主要动力源。除了ATP合成的经典功能外，线粒体还协调一系列其他细胞过程，包括活性氧（ROS）的产生、钙信号传导和程序性细胞死亡的调节。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是IVDD发病机制中的一个关键因素。诸如活性氧（ROS）过量产生、线粒体动力学失衡、线粒体自噬受损和代谢重编程异常等畸变汇聚在一起，破坏细胞活动，加速程序性细胞死亡，并驱动细胞外基质（ECM）的分解。

Regulation of glycolysis in intervertebral disc degeneration

椎间盘营养扩散不良是由于髓核（NP）缺乏直接的血管供应。糖酵解是无血管椎间盘中NPC稳态的核心，它可能通过无氧糖酵解产生三磷酸腺苷（ATP）。在椎间盘的缺氧微环境中，细胞ATP产生的主要代谢途径转变为糖酵解。糖酵解程序的失调与IVDD的进展密切相关。

Oxidative stress mediates the induction of inflammatory responses

线粒体是细胞氧化还原反应的中央枢纽，其功能可能受到过度氧化应激和过量活性氧（ROS）产生的不利影响。这种破坏引发线粒体的结构和功能损伤，随后启动炎症级联反应、线粒体DNA损伤和凋亡性细胞死亡，从而从根本上促成IVDD的病理进展。持续的氧化应激已被证明能激活多种炎症通路，例如核因子κB（NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体通路，从而加剧IVDD中的组织破坏和疼痛敏感。

The role of mitochondrial autophagy in intervertebral disc degeneration

线粒体自噬（Mitophagy）是一种选择性降解过程，通过清除受损或多余的线粒体来确保线粒体质量和功能稳态。在哺乳动物系统中，线粒体自噬机制主要分为PINK1/PRKN依赖性线粒体自噬和受体介导的线粒体自噬。线粒体自噬受损导致功能失调的线粒体积累，进而促进髓核（NP）细胞凋亡和细胞外基质（ECM）降解，从而加速IVDD进程。

The role of mitochondrial fission in intervertebral disc degeneration

线粒体是高度动态和适应性强的细胞器，不断经历分裂和融合事件，这些过程统称为线粒体动力学。在生理条件下，这些相对过程的速率被精细平衡，以维持线粒体网络的整体结构和功能完整性。在代谢或环境挑战的条件下，线粒体分裂和融合对于保持线粒体功能至关重要。过度分裂导致线粒体碎片化、功能丧失和ROS产生增加，所有这些都已被证明有助于NP细胞凋亡和ECM降解。

Discussion

线粒体功能障碍与IVDD之间的复杂相互作用已成为IVDD病理生理学的中心议题。我们强调，线粒体功能障碍是IVDD的关键启动者和放大器，特别是在能量代谢紊乱方面，扮演着枢纽的核心作用。它触发一系列交织的事件——包括ROS爆发、线粒体动力学失衡和代谢重编程失调——形成一个自我强化的恶性循环，最终导致NP细胞死亡和ECM分解。

Conclusion

本综述确立了线粒体功能障碍是IVDD中的一个核心致病驱动因素，并整合了证据表明，靶向线粒体质量控制——通过增强线粒体自噬、抑制分裂或ROS中和——有望阻止或逆转疾病进展。当前的临床前研究表明，促进线粒体自噬、抑制病理性分裂或清除ROS等策略可以有效地改善IVDD进展。然而，由于现有研究存在局限性，未来的研究需要更深入地探索线粒体功能障碍与IVDD之间的分子联系，并开发精确的靶向治疗策略。