治疗时机至关重要：放疗中断与总治疗时间对胶质母细胞瘤预后的影响及其在不同分子亚组中的差异意义

本刊推荐：为解决胶质母细胞瘤（GBM）治疗中时间因素对预后的影响问题，研究人员开展了一项针对IDH野生型GBM患者总治疗时间（OTT）与放疗中断的回顾性研究。结果表明，OTT>48天及多次中断独立预测更差生存，尤其在MGMT甲基化亚组中影响显著（HR=1.41, p=0.009）。该研究强调了严格遵循治疗时间窗的重要性，并为基于分子表型的个性化时间管理提供了依据。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，长期以来一直是神经肿瘤领域的治疗难点。尽管采用包括最大范围安全手术切除、术后同步放化疗及辅助替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）在内的标准Stupp方案，患者中位总生存期（Overall Survival, OS）仍难以超过15个月。传统预后因素如年龄、卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）、MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子甲基化状态和IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变状态已被广泛认可，但治疗时间因素——尤其是放疗总治疗时间（Overall Treatment Time, OTT）和中断——作为可干预的预后变量，近年来引起越来越多关注。延长或中断的放疗可能通过加速肿瘤细胞再增殖而削弱治疗效果，但其在GBM中的确切影响及与分子特征的交互作用仍不明确。

在此背景下，由Paolo Tini等人开展并发表于《Journal of Neuro-Oncology》的研究，通过整合临床、时间与分子数据，系统评估了OTT与放疗中断在IDH野生型GBM中的预后价值，并首次揭示了不同生物亚组对治疗时间的差异性敏感。

本研究为一项单中心回顾性队列分析，纳入了2016年至2024年间连续收治的166例经组织学确诊的IDH野生型GBM患者，所有患者均接受标准Stupp方案治疗。OTT定义为从放疗开始至结束的日历天数（含中断）。采用最大化选择秩统计量确定OTT的最佳截断值为48天。中断被分类为临床原因（如毒性、病情恶化）或技术原因（如设备故障）。分子标志物包括MGMT启动子甲基化（采用甲基化特异性PCR检测）和EGFR扩增（采用FISH或NGS检测）。主要终点为OS和无进展生存期（PFS），使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行分析。

患者特征

研究人群平均年龄63岁，男性占64%，中位KPS为80。手术方式包括全切（30%）、次全切（48%）和活检（22%）。MGMT启动子甲基化占47.6%，EGFR扩增占60.2%。

总体治疗时间（OTT）与生存结局

中位OTT为43天（范围40-65天）。OTT≤48天患者中位OS为20个月，而OTT>48天者仅为10个月（p=0.003）。多变量Cox分析显示OTT>48天是独立的负面预后因素（HR=1.41, p=0.009）。

分子亚组中的OTT效应

OTT延长对生存的影响在分子亚组中存在显著异质性。在MGMT甲基化肿瘤中，OTT>48天使中位OS从36个月降至20个月（p=0.005）；在EGFR低表达（非扩增）组中，从28个月降至14个月（p=0.02）。相反，在MGMT非甲基化或EGFR扩增组中，OTT延长未导致显著生存差异。多变量分析中OTT与MGMT状态存在显著交互作用（p=0.018），表明甲基化肿瘤对治疗延迟更具脆弱性。

放疗中断的影响

34%患者经历显著中断（>2个连续工作日）。多次中断（≥2次）患者中位OS仅11个月，显著低于0-1次中断者的18个月（p=0.004）。中断原因分析显示，单次临床中断即与OS缩短相关（中位OS 17 vs. 23个月, p=0.041），而单次技术中断无显著影响。多次技术中断在EGFR低表达亚组中仍导致生存下降。

中断时机与持续时间

早期（1-3周）与晚期（4-6周）中断对OS的影响无显著差异（p=0.78），表明任何阶段的治疗暂停均具危害性。

多变量分析

除OTT和中断次数外，MGMT甲基化（HR=0.55, p<0.001）、年龄（HR=1.03, p=0.021）和KPS（每10分HR=0.89, p<0.001）均为OS的独立预测因子。手术至放疗开始间隔对OS无显著影响。

本研究通过将时间参数与分子分型相结合，证实OTT>48天和放疗中断是IDH野生型GBM的独立负面预后因素，且该效应在MGMT甲基化和EGFR低表达等生物学较好亚组中尤为突出。这一发现强化了放疗时间完整性的生物学与临床意义：治疗延迟可能允许快速再增殖的肿瘤细胞抵消放疗带来的细胞杀伤效应，而在对TMZ更敏感的肿瘤中，此种效应更为致命。研究结果支持将OTT监控纳入质量管理体系，并倡导针对分子亚组采取差异化的时间管理策略——如对MGMT甲基化患者加强支持治疗、使用造血生长因子预防血液学毒性，以及通过应急调度（如周末补照）减少技术中断。未来需在前瞻性队列中验证这些发现，并探索将“时间敏感性”整合进精准医疗框架的临床路径。