鼠李糖乳杆菌GR-1通过重塑母胎微生物组预防自闭症样行为：从阴道定植到神经发育的跨代干预机制

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）缺乏早期预防策略的难题，探索了孕期单菌株干预的可行性。研究人员通过给孕鼠口服Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1（LGR-1），发现该菌株能通过重塑母体肠道和阴道微生物组，经垂直传播调控子代Akkermansia muciniphila（AKK）丰度，最终改善子代社交障碍和重复行为，恢复前额叶皮层兴奋/抑制（E/I）平衡。该研究为ASD的早期微生物干预提供了全新思路。

　　

在全球范围内，自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的发病率持续攀升，已成为影响儿童神经发育的重要疾病。患者不仅表现出社交障碍和刻板行为等核心症状，还常伴有胃肠道功能紊乱。近年来，科学家们发现肠道微生物组与ASD之间存在密切联系——将ASD患者的肠道菌群移植给无菌小鼠，竟能诱发类似的异常行为。更引人注目的是，母体在孕期的健康状况，特别是微生物组的构成，会显著影响子代ASD的发生风险。然而，一个重要问题仍未解决：能否通过孕期干预母体微生物组，预防子代ASD的发生？特别是，单一益生菌株是否具备这样的预防潜力？

为了回答这个问题，来自合肥工业大学的研究团队在《npj Biofilms and Microbiomes》上发表了最新研究成果。他们聚焦于一种特殊的益生菌株——Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1（LGR-1）。这种菌株最初从女性泌尿生殖道分离得到，后续研究发现口服后能在肠道发挥益生作用。研究团队设想，如果在孕期给母鼠补充LGR-1，可能通过重塑母体微生物组，进而影响子代的神经行为发育。

研究人员采用了多学科交叉的研究方法：通过丙酸（PPA）和丙戊酸（VPA）诱导的环境性ASD模型和BTBR T+ Itpr3tf/J（BTBR）自发性ASD模型；运用三室社交实验、埋珠实验等行为学评估；采用16S rRNA测序和宏基因组学分析微生物组；通过粪菌移植（FMT）和交叉抚养实验验证微生物垂直传播；利用电生理记录前额叶皮层微小兴奋性/抑制性突触后电流（mEPSC/mIPSC）；采用流式细胞术分析免疫细胞；并通过代谢组学分析短链脂肪酸（SCFA）变化。

研究结果揭示了以下几个重要发现：

Prenatal administration of LGR-1 mitigates autism-like behaviors

研究发现，在孕期给母鼠补充LGR-1能显著预防子代出现自闭症样行为。通过三室社交实验发现，经LGR-1处理的子代小鼠表现出正常的社交偏好（P=0.011）和社会新颖性（P=0.005），而其他相关菌株如Limosilactobacillus reuteri RC-14或Lacticaseibacillus rhamnosus GG则无此效果。埋珠实验也表明LGR-1预处理降低了VPA诱导（P<0.001）和BTBR（P=0.004）小鼠的刻板行为。电生理记录显示LGR-1恢复了前额叶皮层的兴奋/抑制（E/I）平衡，主要表现为微小抑制性突触后电流（mIPSC）频率的增加（P=0.032）。

Prenatal treatment alters offspring microbiome via vertical transmission

通过宏基因组学分析，研究人员证实了微生物组在母代与子代间的垂直传播。使用StrainPhlAn工具对12个微生物菌株的分析显示，母-子对间的遗传距离显著小于随机对（P=0.003），表明存在明显的垂直传播倾向。LGR-1处理改变了特定分类单元的传播轨迹，从而重塑了子代微生物组的组成。

The orchestrated microbiome mediates the prophylactic effect of LGR-1

粪菌移植实验证明，将经LGR-1处理的供体菌群移植给缺陷母鼠或子代，能显著改善受体小鼠的社交能力（P<0.001）和社会新颖性（P=0.002）。交叉抚养实验进一步表明，大多数子代小鼠表现出与抚养母亲相似的社交特性，强调了哺乳期作为关键时间窗口的重要性。

Vaginal microbiota modulated by LGR-1 contributes to the lasting effect of the microbiome

研究发现LGR-1能显著改变母体阴道微生物组组成，提高乳酸杆菌的相对丰度。当在胚胎第14天（E14）中断LGR-1处理（产前一周），子代的社交改善效应被取消（P=0.07），表明阴道微生物组在LGR-1的持久效应中发挥重要作用。

LGR-1 has impact on behavior by modulating Akkermansia in offspring

研究发现Akkermansia muciniphila（AKK）在ASD模型子代中异常升高，而LGR-1处理能降低其丰度（P=0.005）。用四环素消除AKK后，BTBR小鼠的社交行为得到改善（P<0.001），而给LGR-1预处理的子代补充AKK则部分重现了社交缺陷（P<0.001），表明LGR-1-AKK轴在行为调控中起关键作用。

AKK influences autism-like behavior through the immune-brain pathway

机制研究表明，AKK通过免疫-脑通路影响行为。LGR-1抑制了BTBR小鼠脾脏中CD4⁺IL-17⁺细胞的分化，而补充AKK则部分逆转了这一效应（P=0.011）。在前额叶皮层，LGR-1抑制了小胶质细胞的活化，而AKK处理减弱了这种保护作用。使用抗IL-17A抗体Secukinumab能显著缓解AKK引起的行为损伤（P<0.001），证实了IL-17A在肠-脑信号传递中的关键作用。

本研究系统阐述了LGR-1通过重塑母体微生物组，经垂直传播影响子代AKK丰度，最终改善自闭症样行为的跨代机制。研究不仅发现孕期是ASD预防干预的关键窗口期，还揭示了阴道微生物组在子代神经发育中的重要作用。从转化医学角度看，该研究为ASD的早期预防提供了全新的微生物干预策略，具有重要的临床意义。

值得注意的是，LGR-1的效果具有菌株特异性，其他相关乳酸杆菌无法复制其保护作用，这表明微生物干预需要精确的菌株选择。研究还揭示了微生物垂直传播的可塑性——LGR-1能够改变特定微生物的传播轨迹，这为了解微生物的代际传递提供了新视角。

尽管这项研究取得了重要突破，但仍存在一些局限性：动物模型不能完全模拟人类ASD的复杂性；LGR-1发挥效应的具体分子机制尚不清楚；阴道和肠道微生物在塑造子代行为中的相对贡献需要进一步解析。未来的研究需要聚焦于LGR-1的关键活性成分，探索其与宿主互作的分子机制，并最终推动临床转化研究。

这项研究的意义远不止于发现了一个潜在的益生菌株，更重要的是它提出了一个全新的ASD预防范式：通过孕期微生物干预，调控母胎微生物组，从而影响子代神经发育。这种"防病于未然"的策略，为应对日益增长的ASD发病率提供了创新性的解决方案。