综述：靶向葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在癌症治疗中的分子机制与纳米医学应用

本综述系统探讨了GLUT1作为肿瘤代谢重编程核心靶点的作用机制及纳米医学应用策略，涵盖天然/合成抑制剂（如WZB117、BAY-876）、多功能纳米平台（如HSA NPs、AuNPs）在靶向递送、免疫代谢调控及血脑屏障穿透中的突破性进展，为精准肿瘤治疗提供新范式。

　　

摘要

葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）是肿瘤代谢重编程的核心调控因子，通过增强糖酵解依赖性和诱导治疗抵抗维持恶性肿瘤进展。尽管传统GLUT1小分子抑制剂通过阻断葡萄糖转运和增敏放化疗显示出临床前疗效，但其临床转化受限于特异性不足和毒性问题。新兴纳米医学平台通过多功能设计整合精准治疗、成像引导和免疫代谢调控，重新定义了GLUT1靶向干预策略。此外，先进纳米制剂利用GLUT1介导的内吞作用实现血脑屏障穿透，为中枢神经系统恶性肿瘤治疗提供新途径。组合型纳米架构通过双靶向策略同步破坏代谢通路和重编程免疫抑制微环境，从而逆转肿瘤适应机制。这些创新通过建立代谢-免疫互作调控体系和屏障穿透递送系统，突破了传统治疗边界。

GLUT1抑制剂在肿瘤治疗中的应用

GLUT1通过交替暴露底物腔于膜两侧实现葡萄糖转运，其抑制剂通过干扰外向-内向构象循环或阻断葡萄糖通道发挥作用。天然化合物如芹菜素、姜黄素、海藻糖等通过抑制PI3K/Akt信号通路下调GLUT1表达，增强放疗和化疗敏感性。例如，芹菜素联合X射线辐射可显著抑制喉癌移植瘤生长，而姜黄素与GLUT1反义寡核苷酸（AS-ODN）联用可通过调控自噬和凋亡增敏放疗。

合成抑制剂如WZB117、BAY-876、帕博西尼等通过多机制克服耐药性：WZB117通过激活BAX转位和AMPK/mTOR通路抑制逆转乳腺癌多药耐药；CG-5联合吉西他滨恢复胰腺癌抗癌活性；2-脱氧葡萄糖（2-DG）作为竞争性己糖激酶抑制剂，在乳腺癌和胰腺癌模型中联合细胞周期调节剂或Ras抑制剂增强疗效。值得注意的是，¹⁹FDG在缺氧条件下比2-DG更有效，与多柔比星联用可显著诱导凋亡和坏死。

然而，GLUT1广泛表达于正常组织导致脱靶毒性，且肿瘤细胞可通过上调GLUT3等替代转运体适应抑制压力，凸显了纳米递送系统在提升靶向性和安全性中的价值。

直接抑制GLUT1的纳米医学策略

纳米材料通过精准靶向GLUT1调控肿瘤能量代谢。例如：

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  人血清白蛋白纳米粒（HSA NPs） 共载GLUT1抑制剂BAY-876和ASCT2抑制剂V-9302，诱导胰腺癌营养剥夺和氧化应激，激活caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡。
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  智能纳米粒P-B-D 共载BAY-876与多柔比星-双链体，通过协同抑制能量代谢和细胞增殖对抗恶性肿瘤。
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  双模板分子印迹聚合物（D-MIP） 特异性识别GLUT1和HK2，用于抗糖酵解治疗。
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  金属离子纳米平台 如锌离子纳米能量破坏器通过扰乱Zn(II)稳态抑制糖酵解并消耗GLUT1；金纳米粒（AuNPs）搭载siRNA通过miR-21介导的链置换释放siGlut1，加速肺癌细胞葡萄糖耗竭。

靶向呼吸链/代谢链的GLUT1相关纳米材料

通过干预HIF-1α等上游通路间接调控GLUT1表达：

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  光响应适配体纳米粒Mn-D@BPFe-A 在光疗驱动下氧化乳酸转化为丙酮酸，抑制HepG-2细胞中HIF-1α和GLUT1表达。
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  银纳米粒（AgNPs） 抑制HIF-1α蛋白积累，下调VEGF-A和GLUT1基因。
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  透明质酸修饰的介孔聚多巴胺纳米粒 负载CaO₂，消耗乳酸并生成氧气，下调HIF-1α及其下游GLUT1/LDHA，重塑肿瘤微环境。
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  碳点-MnO₂-Au-Cet（CMAC）纳米平台 通过多模态成像引导治疗，下调HIF-1α/GLUT1/MMP9轴抑制前列腺癌生长转移。

利用GLUT1增强纳米药物的组织选择性与跨膜效率

GLUT1的高表达和转运功能为肿瘤靶向递送提供双重优势：

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  葡萄糖修饰的超顺磁性氧化铁纳米粒（Glc-SPIONs） 通过GLUT1介导的内吞作用进入肿瘤细胞。
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  自组装谷胱甘肽响应系统 利用脱氢抗坏血酸（DHA）靶向GLUT1，实现肿瘤特异性积累。
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  人参皂苷Rg3脂质体 通过表面糖基与GLUT1结合，增强三阴性乳腺癌靶向性和肿瘤微环境积累。
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  烷基糖苷修饰的双氢青蒿素脂质体 以葡萄糖 moiety 为靶头，提升对肝癌细胞HepG2的靶向效率。
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  “甜食”导向的SN38前药纳米平台（Glu-SNP） 通过GLUT1过表达增强胃癌细胞特异性靶向。

GLUT1在肿瘤成像与成像增强技术中的应用

纳米材料通过GLUT1靶向提升成像分辨率和灵敏度：

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  第三代光敏剂PcGal16 含16个半乳糖单元，通过氧化应激诱导galectin-1和GLUT1蛋白变化，其光毒性依赖GLUT1介导的摄取。
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  氮掺杂碳点（G-CDs） 通过Maillard反应合成，其前列腺癌细胞摄取可被GLUT1抑制剂抑制25%，适用于生物成像和光热治疗。
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  葡萄糖功能化聚多巴胺纳米粒 共载硼替佐米，响应近红外（NIR） irradiation 实现光热-化疗协同。
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  γ-Fe₂O₃@DMSA-DG NPs 通过GLUT1靶向增强MRI T2信号强度，用于乳腺癌成像。
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  DTPA-Gd与BSA耦合的分子探针 通过GLUT1抗体靶向结直肠癌，增强MRI检测敏感性。

靶向GLUT1增强纳米材料血脑屏障穿透能力

GLUT1在血脑屏障（BBB）的高表达为脑瘤治疗提供突破口：

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  葡萄糖醛酸修饰的氧化铁纳米粒（IONPs） 在轻度低血糖诱导下增强GLUT1介导的转胞作用，靶向胶质母细胞瘤并用于磁热疗（MH）。
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  脱氢抗坏血酸修饰的纳米装置 通过细胞内谷胱甘肽触发释放，实现“单向”持续累积。
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  Pluronic P105聚合物胶束 双靶向GLUT1和叶酸受体，增强BBB穿透和胶质瘤药物积累。
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  2-脱氧-D-葡萄糖功能化纳米粒 利用GLUT介导的转胞和内吞作用，双重优化BBB穿透和 glioma 靶向。
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  级联反应纳米胶囊系统 表面负载2-DG，搭载抗VEGFR2抗体和CPT1C siRNA，同步抑制糖酵解和脂肪酸氧化（FAO），阻断肿瘤“内外能量供应”。

GLUT1相关纳米医学与肿瘤免疫治疗

GLUT1靶向纳米材料通过代谢-免疫双重调控增强疗效：

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  可注射温敏凝胶Gel@B-B 共载BAY-876和BMS-1（PD-1/PD-L1阻断剂），双重调节GBM代谢和免疫，缓解乳酸驱动的免疫抑制微环境（ITM）。
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  生物合成细胞外囊泡（EVs） 搭载miR-146a和Glut1 siRNA，促进免疫细胞向促炎表型转变，增强T细胞浸润。
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  葡萄糖化纳米疫苗 通过GLUT1靶向树突细胞（DC），增强淋巴结积累和抗原呈递，激发抗肿瘤免疫应答。
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  血浆金纳米棒（GNR/HA-DC） 靶向CD44并释放双氯芬酸（DC），抑制葡萄糖摄取和HSP表达，使肿瘤细胞对热疗敏感。
  这些策略通过重编程肿瘤微环境代谢、恢复效应T细胞功能及协同免疫检查点抑制，攻克“冷肿瘤”治疗难题。

未来展望

GLUT1靶向治疗虽前景广阔，仍面临正常组织脱靶毒性、肿瘤异质性和临床转化挑战。纳米材料的粒径、表面电荷、靶向配体密度等参数需精密控制，且规模化生产中的批次一致性和长期生物安全性（如补体激活、慢性器官毒性）亟待评估。未来需结合单细胞测序和多组学分析解析GLUT1动态功能，开发双靶向纳米载体或代谢-免疫联合疗法，推动精准肿瘤治疗进入新阶段。