淋巴细胞相关炎症标志物与卒中后认知障碍的关联机制及早期预测价值研究

本研究探讨卒中超早期（24小时内）淋巴细胞相关炎症标志物（NLR、MLR、ULR）与早期恢复期（30天内）认知障碍（PSCI）的关联。结果显示NIHSS评分是PSCI的强预测因子（cut-off值12），NLR具有临界预测价值（高特异性、低敏感性），而MLR和ULR预测价值有限。研究为PSCI的早期筛查提供了炎症免疫角度的临床依据。

　　

背景

卒中是中国疾病负担首位的疾病，其发病率、死亡率和致残率居高不下。卒中后认知障碍（PSCI）是指卒中事件后出现并持续至6个月的认知损害综合征，约三分之一的卒中患者会受到影响。除临床评估、神经心理测评和影像学检查外，血液生物标志物已成为研究热点。炎症因子与认知障碍密切相关，其中淋巴细胞相关炎症标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在缺血性卒中后认知障碍的前瞻性队列研究中已显示出预测价值。单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）更多用于心血管疾病预测，而血清尿酸与淋巴细胞比值（ULR）作为新型炎症标志物在中国大型前瞻性队列研究中被证实对出血性卒中具有优于单独尿酸或淋巴细胞的预测价值。

研究方法

本研究为回顾性研究，纳入2024年12月至2025年6月期间在河北大学附属医院康复科接受康复治疗、处于卒中早期恢复阶段（30天内）的患者。根据是否发生认知障碍分为观察组（PSCI组）和对照组（非PSCI组）。回顾性分析患者发病24小时内的血液标志物和神经功能缺损评分，探讨超早期血液标志物和神经功能缺损与卒中后认知障碍发生的关系。

纳入标准包括：年龄≥18岁；经颅脑CT或MRI确诊；卒中后30天内、处于早期恢复阶段、病情稳定、意识清楚、能流利说话、可配合康复评估和治疗；发病24小时内就诊于河北大学附属医院相关科室且临床资料完整。排除标准包括：卒中前已诊断认知障碍性疾病；无法配合认知功能评估；病情不稳定无法配合评估和康复治疗；卒中前存在可能引发炎症和免疫反应的状况；卒中前服用可能干扰炎症和免疫系统的药物；有复发性卒中史。

采用Mini-Cog评分对患者认知功能进行评估，以4分为界分为对照组（无认知障碍组）和观察组（认知障碍组）。样本量计算采用公式n=Z2P(1-P)/d2，预计患病率P=33%，置信区间95%，允许误差0.1，计算得最小样本量85例。最终纳入127例，其中对照组69例，观察组58例。

数据收集

收集基线特征包括年龄、性别、体重指数（BMI）、教育程度（小学、中学、大学）、吸烟和饮酒史。临床变量包括既往病史（冠心病、糖尿病、高血压）和卒中类型（出血性或缺血性）。观察指标包括发病24小时内中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和尿酸水平，并计算NLR、MLR和ULR。使用强生Fusion生化分析仪检测尿酸水平，希森美康XN-L?系列血液分析仪检测血细胞计数。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估神经功能缺损程度。

统计分析方法

对计量资料进行正态性检验，除年龄和BMI外均呈偏态分布。正态分布数据以均数±标准差描述，采用t检验比较组间差异；非正态分布数据以四分位数描述，采用Mann-Whitney检验比较组间差异。计数资料以百分比描述，采用卡方检验比较组间差异。绘制两组数据MLR、NLR、ULR和NIHSS评分的数据分布箱形散点图。将所有变量纳入单因素logistic回归分析探讨其与PSCI的关联，将P值<0.1的变量纳入后续多因素logistic回归模型。基于logistic回归结果，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估对PSCI的潜在预测性能。所有统计分析以双侧P值<0.05定义为有统计学意义。

结果

人口统计学数据

共纳入127例卒中后患者，其中认知功能正常组69例，PSCI组58例。两组在年龄（对照组：60.64±11.26岁，观察组：57.03±13.61岁；p=0.100）、BMI（对照组：25.99±3.77，观察组：27.14±3.58；p=0.845）、性别分布（男性比例：对照组63.8%，观察组69.0%；p=0.538）、教育程度（p=0.551）、吸烟史（p=0.229）和饮酒史（p=0.553）方面均无统计学差异，两组基线人口学特征均衡。

临床数据

两组在冠心病史（对照组21.7% vs 观察组12.1%；p=0.151）、糖尿病史（33.3% vs 29.3%；p=0.627）和高血压史（78.3% vs 72.4%；p=0.445）方面无显著差异，但卒中性质分布存在显著差异（p=0.026）。观察组出血性卒中比例显著高于对照组（39.7% vs 18.8%），而对照组以梗死性卒中为主（81.2% vs 60.3%）。

观察指标

神经功能损伤程度：观察组NIHSS评分显著高于对照组（11.95±5.56 vs 6.41±3.72；p<0.001），中位数比较[11.50（8.00-16.00）vs 6.00（3.00-10.00）]。

炎症标志物：PSCI患者组NLR值（6.019±5.040；中位数3.939，IQR 2.352-8.295）显著高于非PSCI患者组（3.896±3.111；中位数3.016，IQR 2.194-4.492），差异有统计学意义（P=0.012）。

单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）：观察组MLR值（0.439±0.312；中位数0.348，IQR 0.234-0.500）高于对照组（0.326±0.144；中位数0.277，IQR 0.225-0.399），差异处于临界水平，未达到统计学意义（P=0.066）。

尿酸-淋巴细胞比值（ULR）：两组ULR值无显著统计学差异（P=0.97）。观察组ULR为218.59±156.25（中位数165.78，IQR 120.54-301.65），对照组ULR为202.31±105.68（中位数191.06，IQR 118.75-253.54）。

各变量与PSCI关系的逻辑回归分析

单因素logistic回归分析显示，病变部位、NLR、MLR、NIHSS与PSCI显著相关（均p<0.05）。调整单因素logistic回归分析中p<0.1的变量后，多因素logistic回归分析显示，NIHSS（OR=1.297，95% CI：1.167-1.442，p<0.001）与PSCI独立相关，NLR（OR=1.107，95% CI：0.995-1.231，p=0.063）与PSCI呈临界相关。

NIHSS和NLR预测PSCI的ROC分析

ROC分析评估NHISS和NLR对PSCI的诊断价值。NIHSS的ROC曲线下面积（AUC）为0.787（95% CI：0.706-0.855），显著高于随机预测水平（P<0.0001）。根据Youden指数确定的最佳诊断截断值为>12分，敏感性44.83%，特异性97.10%。NLR的AUC为0.630（95% CI：0.540-0.714），显著高于随机水平（P=0.0107）。最佳诊断截断值为>6.44，敏感性39.66%，特异性88.41%。

讨论

本研究通过详细的基线数据收集和统计分析发现，实验组与对照组在关键人口学特征和社会行为因素方面均无统计学差异，这种良好的基线可比性为研究结论的可靠性提供了重要基础。

与大多数既往研究不同，本研究同时纳入了缺血性和出血性卒中患者。统计结果显示两组在卒中类型上存在显著差异，观察组脑出血比例显著高于对照组。单因素分析也显示显著差异，但该因素在后续多因素回归分析中被逐步剔除，表明卒中类型不是PSCI的独立危险因素。未来研究可纳入患者的影像学数据进行亚组分析，以更清晰地阐明损伤部位、范围与患者认知下降和长期恢复的关系。

本研究中两组NLR存在显著差异（P=0.012<0.05），这与既往研究一致。一项关于急性轻度缺血性卒中后外周免疫与认知障碍的前瞻性队列研究发现，NLR水平升高会增加PSCI风险，在50至65岁人群中效果最显著，并显著提高PSCI的预测效能。本研究在纳入出血性卒中患者后也证实了这一发现。NLR作为炎症状态的新指标，反映了中性粒细胞介导的全身促炎活动与淋巴细胞免疫调节功能受损之间的不平衡。这种免疫反应的失调可能与PSCI的病理过程有关：中性粒细胞可释放过氧化物酶并形成胞外陷阱，从而对脑组织造成氧化损伤；而应激诱导的淋巴细胞数量减少可能削弱免疫监视和神经修复功能。后续多因素分析显示NLR处于独立危险因素的临界水平，ROC曲线表明NLR诊断敏感性低但特异性高，更适合筛查应用而非诊断使用。

除NLR外，本研究还首次纳入了MLR作为观察指标。MLR此前主要用于心血管疾病和卒中后抑郁研究。一项利用NHANES数据库调查MLR与心血管疾病关系的大型横断面研究发现，MLR与心血管事件呈正相关。高MLR是心血管疾病（包括充血性心力衰竭、冠心病和卒中）风险增加的标志，反映了机体在慢性炎症和免疫反应中的状态。一项关于NLR和MLR在卒中后抑郁中作用的荟萃分析也表明，卒中后抑郁患者的MLR显著高于非抑郁患者，这可能与神经炎症有关。卒中后炎症损伤可能影响海马和海马旁回，进而影响认知。因此本研究首次纳入MLR，在单因素分析中优势比很高，但置信区间（1.47-65.75）很宽，表明估计不够精确，可能受样本量限制。未来可进一步扩大样本量或进行亚组分析，以进一步明确MLR对PSCI的预测价值。

ULR是结合尿酸水平和淋巴细胞计数的新型血清生物标志物。既往研究报道，血清尿酸浓度较高的个体表现出较轻的认知衰退，尿酸水平与痴呆严重程度呈负相关。淋巴细胞在适应性免疫中起调节或保护作用，淋巴细胞减少表明免疫功能受损。两者都与机体的炎症状态和免疫反应有关。因此理论上ULR可以为患者的炎症状态和相关健康风险提供有价值的见解。中国的一项前瞻性队列研究表明，ULR作为新型炎症生物标志物，与中国成年人的出血性卒中风险显著相关。本研究首次将ULR用于PSCI的预测研究，结果显示两组无统计学差异，但数据分布图显示ULR在PSCI组中更为分散。需要进一步研究以确定具有临床意义的阈值，并通过多中心纵向研究评估ULR水平随时间的变化。

本研究中NIHSS表现出强大的预测价值。NIHSS是一个包含15个项目的功能残疾量表，用于评估卒中严重程度。它最初开发于1989年，是测量卒中严重程度的可靠、有效和敏感的工具，适用于临床实践和研究，可用于有语言和认知障碍的患者，已在全球广泛采用。NIHSS可以预测缺血性卒中后的缺血体积，也与认知衰退有关。一项缺血性卒中患者的回顾性研究发现，NIHSS评分≥5是认知障碍的独立危险因素。本研究同时纳入了缺血性和出血性卒中，NIHSS是强预测因子（P<0.05），使用ROC曲线计算的截断值为12分。这可能与纳入出血性卒中患者有关，这些患者往往急性期病情更重，NIHSS评分更高。未来研究可进一步分析不同患者亚组的截断值。

结论

本研究首次同时纳入缺血性和出血性卒中患者，并首次引入MLR和ULR评估PSCI。结果显示两组基线数据无显著差异，但PSCI组出血性患者比例显著高于非PSCI组（39.7% vs 18.8%），然而多因素分析表明卒中类型并非PSCI的独立危险因素。NIHSS评分是PSCI的独立危险因素，ROC曲线截断值12分显示出极高的特异性（97.1%）。NLR对卒中后认知障碍的预测效能有限。MLR在单因素分析中显示组间差异但多因素分析中被排除，需进一步研究。ULR未显示明显差异但数据变异性高。未来研究可扩大样本量、进行前瞻性临床试验、延长随访时间、纳入影像学结果分析不同病变部位对PSCI的影响，并进行亚组分析。此外，纳入血小板与淋巴细胞比值（PLR）和全身免疫炎症指数（SII）可进一步阐明炎症标志物与PSCI的关联，为临床实践中PSCI的早期识别和治疗提供指导。

缩写

PSCI，卒中后认知障碍；MMSE，简易精神状态检查；MoCA，蒙特利尔认知评估；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；MLR，单核细胞与淋巴细胞比值；ULR，尿酸与淋巴细胞比值；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表。

伦理批准和参与同意

本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得河北大学附属医院伦理委员会批准（HDFYLL-KY-2024-120）。所有参与者的法定监护人均签署书面知情同意书。

作者贡献

所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有