急性早幼粒细胞白血病并发迁延性急性肾损伤与对称性外周坏疽：一例罕见病例报告及机制探讨

本刊推荐：本文报道一例罕见急性早幼粒细胞白血病（APL）病例，患者并发迁延性急性肾损伤（AKI）、对称性外周坏疽（SPG）、弥散性血管内凝血（DIC）及多病原体感染。通过多学科协作救治成功，揭示了APL相关凝血病与COVID-19协同加重微血管血栓形成的病理机制，为危重并发症管理提供重要临床洞见。

　　

Abstract

急性肾损伤（AKI）是急性早幼粒细胞白血病（APL）的严重并发症，但对称性外周坏疽（SPG）与AKI在该疾病中的并发极为罕见。本文报道一例危及生命的APL患者，并发AKI与SPG。实验室检查显示患者存在弥散性血管内凝血（DIC）、呼吸衰竭、肾功能不全、肝功能不全、心力衰竭以及多重病原体感染，包括：新型冠状病毒病（COVID-19）、蒙氏念珠菌、头状酿酒酵母、烟曲霉、葡萄牙念珠菌和黄曲霉。一月后患者脱离呼吸机，但肾功能仍需血液透析。他还出现了SPG，尤其累及手指和脚趾。两个月后患者出院时肝心功能恢复正常。出院四个月后，患者的APL病情好转，但部分坏疽部位已发生自行离断。因此，AKI和SPG是APL中复杂的临床并发症，对临床医生构成重大挑战。除凝血病外，COVID-19和DIC的存在恶化了临床结局。同时，我们广泛回顾文献，以全面分析这些并发症的发病机制和管理策略。

Introduction

急性早幼粒细胞白血病（APL），亦称M3型白血病，约占急性髓系白血病（AML）的15%，其特点为异常白血病细胞增殖、血小板减少和凝血功能障碍。全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）等药物显著改善了APL患者的预后，使其成为可治愈性疾病。然而，这些化疗药物也增加了急性肾损伤（AKI）的风险，据报道高达40%的新诊断APL患者会发生AKI。AKI指肾功能突然或快速丧失，导致尿量大幅减少，引起有害的尿素、肌酐及其他通常由肾脏清除的废物潴留。严重时患者甚至需要肾脏替代治疗。AKI也可能是致命的，在APL和危重疾病背景下治疗尤为困难。

APL特异的凝血病常常威胁患者生命。尽管出血症状在这些患者中众所周知且描述充分，但与之相关的血栓形成尚未得到足够重视。关于此并发症的数据稀缺，其发生率各异。血栓形成引起的局部缺血若达到一定强度和持续时间可导致坏疽。肢体坏疽早期，疼痛或苍白等症状可能被忽视，直至发生不可逆坏死。与糖尿病、外周动脉疾病或系统性红斑狼疮（SLE）相比，坏疽在APL中是一种更具破坏性和可怕性的状况。当坏疽主要发生在四肢且双侧两个或更多部位，并无主要血管闭塞性疾病时，通常被称为“对称性外周坏疽”（SPG）。SPG是一种致残性并发症，主要发生在危重患者中并影响其生存。然而，关于APL并发AKI和SPG的研究很少。我们报告一例继发于APL的AKI伴SPG病例，其并发症包括严重感染、DIC和颅内出血。多学科方法最终取得了挽救生命的成果。

Case Report

Clinical Presentation

一名58岁男性患者，因持续3周的发热、咳嗽、呼吸困难和少尿就诊。骨髓活检显示为急性早幼粒细胞白血病（M3型），接受了维甲酸和三氧化二砷（ATO）联合阿糖胞苷化疗。由于白细胞急剧升高，三氧化二砷更换为羟基脲。

Investigations

实验室检查提示存在弥散性血管内凝血（DIC）、呼吸衰竭、肾功能不全、肝功能不全、心力衰竭以及多重病原体感染，例如鼻拭子：新型冠状病毒病（COVID-19）、蒙氏念珠菌；肺泡灌洗液：头状酿酒酵母、烟曲霉、葡萄牙念珠菌、黄曲霉。实验室结果动态变化详见表格。值得注意的是，每种微生物均从无菌部位分离，为真实病原体。CT显示双肺渗出、蛛网膜下腔出血和小脑出血。

Hospital Course

患者被收入重症监护室（ICU），接受了机械通气、抗感染、抗凝、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、胆红素吸附、血浆置换等器官支持治疗。

一月后，拔除气管导管，脑出血已停止。不幸的是，患者仍处于无尿状态，存在肝、肾和心功能障碍，以及间歇性低热。值得注意的是，他出现了肢体末端的干性坏疽（手指和脚趾）。重复痰培养显示曲霉、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌等。序贯使用了米诺环素、伏立康唑、万古霉素等抗感染药物。除CRRT外，患者还接受了免疫球蛋白、人血白蛋白、红细胞和营养液输注。

两个月后，患者肝心功能恢复正常，感染被成功控制。然而，仍持续少尿，肌酐水平超过400 μmol/L。SPG未见改善，尽管建议截肢，患者拒绝并出院。

Outcome

出院四个月后，患者接受长期血液透析，部分坏疽手指已自行离断。幸运的是，患者的APL病情保持稳定。一年后，患者生命体征稳定，定期接受血液透析。

Discussion

本病例报告详细描述了一位患有APL、AKI、SPG、COVID-19、脑出血和多器官功能障碍综合征（MODS）的患者。经过积极治疗，患者顺利过渡到定期血液透析，取得了挽救生命的成果，据我们所知，此前未有类似报道。

APL中AKI的发病机制可能与感染、DIC、化疗药物使用以及水电解质紊乱有关。高剂量ATO可能导致严重肾毒性和AKI。为减少AKI发生，JEN等学者建议设定ATO的上限剂量。DIC是APL的严重并发症，其发生率高于其他类型AML。它是APL治疗失败的主要原因。DIC可导致肾脏微血管血栓形成，影响血流并可能引起AKI。

APL患者 predisposed to 高凝血病风险。值得注意的是，近90%的APL患者表现出出血征象。严重出血，特别是颅内出血，与APL的治疗失败和早期死亡率显著相关。有文献记载，APL中出血的发生率高于血栓，前者达到38%，后者仅为3%。出血与血栓并存凸显了APL凝血病的复杂性及其表现的异质性。因此，在APL病例中，必须在密切监测出血的同时，对血栓事件保持警惕。

SPG是一种获得性肢端缺血综合征，表明脆弱组织中促凝血-抗凝血平衡的严重紊乱。APL中与血栓形成相关的SPG病因复杂，可能与遗传易感性、DIC、ATRA治疗以及肿瘤细胞的生物学特性有关。目前发病机制主要聚焦于三个方面：（a）循环休克，（b）DIC和（c）天然抗凝剂衰竭。Molos等将DIC确定为SPG最常见的基础疾病，影响90%的患者，其中脓毒症是主要类型，心源性休克占其余部分。蛋白C、蛋白S和抗凝血酶是三种天然抗凝因子，急性肝功能障碍有助于解释发生SPG的患者天然抗凝剂严重耗竭的原因。Safdar等的研究中，沉默小鼠的抗凝血酶和蛋白C基因会导致急性凝血病，其特征是纤维蛋白沉积和随后后肢坏死。此外，血管加压药和抗磷脂综合征（APS）是SPG的其他可能原因。本例患者未使用血管加压药且抗磷脂抗体正常，故未考虑这两方面原因。

本报告中的病例还并发多重病原体引起的严重感染，包括COVID-19。APL患者在化疗或免疫治疗后存在免疫功能障碍，对病原体的抵抗力显著降低。已有APL患者发生肛周感染、皮下坏死、富尼耶坏疽和ATRA相关坏疽性唇炎的报道。自2019年出现以来，COVID-19已使世界天翻地覆。如Jenner等研究所示，56.3%的COVID-19患者经历了血栓事件。这与死亡率和发病率风险增加相关。NOVARA等报道了一例病例，显示一名非血管病变患者在COVID-19凝血病和DIC后迅速出现干性坏疽。对COVID-19患者死后组织的组织学检查揭示了其皮肤和肺部存在微血管血栓形成的迹象，这进一步证明了微血管炎症与血栓形成之间的联系，并凸显了COVID-19的血栓前和免疫抑制作用。COVID-19合并坏疽的死亡率非常高，文献报道的所有患者均在2周内死亡。所有坏疽患者均需要手术截肢，否则坏疽受影响区域最终将丧失。

血液疾病常与遗传缺陷相关。APL的发病机制主要是15号和17号染色体易位，形成PML-RARα融合基因。也存在不显示PML-RARα融合但具有MYC扩增或细胞遗传学异常的APL样白血病，与RAR基因失调相关的EZH2改变可能导致AML中出现APL样形态学。全基因组外显子检测有助于基因相关疾病的早期诊断和指导治疗策略。

总之，据我们所知，此前未有APL同时并发SPG和AKI的病例。本案例展示了由于APL对DIC的易感性以及COVID-19患者的凝血病，导致迁延性AKI的不可逆进展和SPG的快速发展。早期识别、多学科管理以及抗凝、抗真菌策略、免疫调节等新兴疗法可以预防危及生命的后果。在未来的工作中，我们应更加警惕APL的危重并发症，加强多学科协作，提高APL的治愈率。

Ethics Approval and Consent to Participate

本研究为病例研究，无需伦理批准。兰州大学第二医院批准发布该病例详情。已获得患者的书面和口头同意。

Consent to Publish Declaration

已获得患者书面知情同意，用于发布本病例报告及任何伴随图像。

Disclosure

作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文报道的工作。