高敏C反应蛋白与动脉粥样硬化纵向进展的剂量-反应关系：开滦前瞻性队列研究揭示性别差异

本研究基于开滦队列的大样本数据，采用线性混合效应模型（linear mixed-effects model）深入探讨了高敏C反应蛋白（hs-CRP）与臂踝脉搏波传导速度（baPWV）纵向变化的关系。研究发现hs-CRP水平与动脉硬化进展呈显著剂量-反应关系，尤其在男性人群中更为明显，为炎症指标在动脉粥样硬化（Arteriosclerosis）进程中的预测价值提供了重要循证依据。

　　

引言

动脉粥样硬化是血管老化的重要特征，不仅是心血管疾病的关键病理基础，也被多项研究证实为预测新发糖尿病、恶性肿瘤、心力衰竭、心血管事件和全因死亡的有效指标。欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）指南已将动脉粥样硬化检测列为评估靶器官损害的核心指标。其进展是一个慢性渐进过程，临床上常用颈-股动脉脉搏波传导速度（cfPWV）和臂踝脉搏波传导速度（baPWV）等无创方法测量大动脉硬度。除传统风险因素（如衰老和血压）外，流行病学证据表明体内炎症水平与动脉粥样硬化发展密切相关。然而既往研究多为横断面设计，难以阐明因果关系，且缺乏基线及重复PWV测量数据。

方法

研究设计与人群

本研究采用前瞻性队列设计，数据来源于开滦总医院及其11家附属医院2006-2007年度健康体检人群，并延续至2023年共完成九次随访。从完成至少两次baPWV测量的30,021名参与者中，排除基线数据缺失、hs-CRP值缺失或踝臂指数（ABI）异常者，最终纳入25,336名参与者（男性65.25%，女性34.75%）。为增强结果稳健性，进一步排除hs-CRP>10 mg/L、肿瘤患者及服用降压、降糖或降脂药物者，最终21,891人进入敏感性分析。

数据采集与定义

经统一培训的调查人员通过面对面访谈收集人口统计学资料、行为习惯（吸烟、饮酒、体育锻炼）、病史及家族史。体格检查包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、静息心率（RHR）、身高、体重和腰围（WC）。计算体重指数（BMI）和平均动脉压（MAP=DBP+(SBP-DBP)/3）。吸烟定义为过去一年平均每日至少一支烟持续一年以上；饮酒为每日饮用100mL以上白酒（酒精含量>50%）持续一年；体育锻炼为每周有氧活动≥90分钟。

baPWV测量

使用欧姆龙BP-203 RPE III动脉硬化检测装置，在22-25°C环境中间隔5分钟休息后测量。记录年龄、性别、身高、体重，同步监测心电图（ECG）和心音图（PCG）。取左右两侧baPWV较大值进行分析。

实验室检测

空腹8小时后采集静脉血，4小时内检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）及hs-CRP。hs-CRP采用免疫比浊法测定，实验室通过卫生部室间质评（PT），变异系数（CV）控制在9.37%以内。

统计方法

使用SAS 9.4软件进行分析。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述，分类变量以频数（百分比）表示。采用线性混合效应模型分析hs-CRP对baPWV纵向变化的影响，构建两个调整模型：模型1调整年龄、性别和随访时间；模型2进一步调整MAP、血脂（LDL-C、HDL-C、TC、TG）、FBG、RHR、BMI及生活方式因素。

结果

基线特征

按基线hs-CRP水平分为三组：hs-CRP<1 mg/L（n=11,651）、1≤hs-CRP≤3 mg/L（n=9,369）和hs-CRP>3 mg/L（n=4,316）。随hs-CRP升高，baPWV、年龄、MAP、SBP、DBP、FBG、LDL-C、BMI、RHR、WC及用药比例均呈上升趋势，而HDL-C逐渐下降（P<0.05）。

baPWV进展

平均随访4.62±2.86年。末次测量时三组baPWV分别为1525.31 cm/s、1576.08 cm/s和1624.84 cm/s（P<0.05）。年平均增长速率分别为84.26 cm/s、88.06 cm/s和73.92 cm/s（P<0.05）。

线性混合效应模型分析

以hsCRP_1组为参照，模型1调整后hsCRP_2和hsCRP_3组的baPWV年增长率显著更高（27.29 cm/s, 95%CI 22.79-31.78; 63.63 cm/s, 95%CI 57.80-69.45）。模型2进一步调整后效应值仍显著（14.44 cm/s, 95%CI 6.54-22.34; 40.67 cm/s, 95%CI 5.28-51.02）。性别分层显示男性影响更显著（hsCRP_2: 20.56 cm/s, 95%CI 6.18-8.45; hsCRP_3: 43.06 cm/s, 95%CI 27.82-58.31）。

敏感性分析

排除干扰因素后，hsCRP_2和hsCRP_3组在模型2中的效应值分别为15.98 cm/s（95%CI 18.30-23.65）和45.28 cm/s（95%CI 34.38-56.19），进一步证实hs-CRP与baPWV加速进展的正相关关系。

讨论

本研究首次在大样本中国人群中量化了hs-CRP与动脉硬化纵向进展的剂量-反应关系，并发现男性群体更易受炎症影响。值得注意的是，当基线动脉硬化程度较高（baPWV≥1400 cm/s）时，hs-CRP>3 mg/L组的baPWV增速反而减缓（73.92 cm/s vs 88.06 cm/s），提示可能存在"天花板效应"。机制上，CRP可能通过抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达、增加活性氧（ROS）消耗一氧化氮（NO）、激活基质金属蛋白酶（MMP）降解弹性蛋白等途径促进动脉硬化。

优势与局限性

优势包括大样本量、前瞻性设计和严谨的统计方法。局限性在于：仅基线hs-CRP未考虑动态变化；实验室间检测差异可能带来偏倚；平均随访时间较短；使用baPWV而非金标准cfPWV；人群以男性为主可能影响外推性。

结论

hs-CRP与动脉粥样硬化纵向进展存在显著剂量-反应关系，在男性人群中尤为明显，但高水平动脉硬化时可能出现效应平台期。该发现为炎症指标在心血管风险评估中的临床应用提供了重要依据。