综述：微生物组-肠-脑轴：炎症性肠病与神经精神疾病之间关联的意义

本综述系统探讨了微生物组-肠-脑轴（MGBA）在炎症性肠病（IBD）与神经精神疾病关联中的核心作用。文章详细解析了肠微生物（GM）通过免疫、神经内分泌及代谢途径影响肠脑双向通讯的机制，并指出靶向GM（如使用益生菌、粪菌移植FMT）为IBD和神经精神疾病（如抑郁、自闭症谱系障碍ASD、阿尔茨海默病AD）提供了新型治疗策略。

　　

Abstract

大脑与胃肠道作为处理内外环境信号的重要感觉器官紧密相连。研究表明炎症性肠病（IBD）中肠道微生物（GM）失调会激活肠道免疫系统，而肠脑轴（GBA）的交互机制与自闭症、抑郁、焦虑、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经精神疾病的发病密切相关。本文讨论了肠脑轴信号传递的分子机制，包括免疫与神经内分泌系统、肠道通透性、微生物组成和细菌胞外囊泡的作用，重点分析了特定IBD类型、微生物属与神经精神疾病的关联，并提出临床前及临床研究支持靶向GM治疗神经精神疾病的可能性。

Introduction

肠道具备自我调节功能，但受神经、免疫和内分泌系统多重调控。GM作为最重要的外部因素，通过复杂肠道环境影响宿主。GM紊乱参与IBD发病与发展，干预GM已成为IBD治疗的重要工具。大脑作为神经系统高级中枢，通过神经系统调节全身器官功能，同时也能通过心理-行为活动产生意识。肠道功能变化和GM改变通过多种途径向大脑传递信息，影响大脑的调节与高级功能。IBD常伴随神经精神症状，两者发病率相互促进，且在治疗上存在协同效应。GM紊乱与脑功能障碍之间存在强烈关联，越来越多证据表明肠脑轴与神经发育、神经精神疾病和神经退行性疾病的发生相关。

Microbiome–Gut–Brain Axis (MGBA)

肠道和大脑虽解剖位置独立，但均受人体多系统调控并构成完整调节体系。发育中的大脑需要肠道提供的膳食成分以支持神经细胞成熟与正常功能。明确证据显示肠道微生物直接促进大脑发育，并积极参与神经发生、小胶质细胞成熟和髓鞘形成等神经发育过程。消化道是微生物的重要栖息地，形成宿主的“第二基因池”，对健康或疾病状态产生巨大影响。肠道富含神经细胞、免疫细胞和内分泌细胞等调节细胞，被称为宿主的“第二大脑”，具备强大的防御与调节能力。大脑功能活动不仅受神经系统调节，还与免疫和内分泌系统相关，同时受定植或入侵宿主的微生物影响。肠脑之间通过神经和循环网络实现相互作用的整体连接称为肠脑轴（GBA）。GM作为外来“生物器官”加入GBA，形成微生物组-肠-脑轴（MGBA）。研究表明抑郁、焦虑障碍、自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症（SCZ）以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经精神疾病与肠道或GM相关。

MGBA Communication Pathway

MGBA作用机制涉及GM、肠道和大脑之间的相互作用，尚未完全阐明。MGBA是细胞-细胞、细胞-微生物之间的互联，以及GM来源的生物活性分子在宿主体内的运输和效应。肠道上皮和血脑屏障（BBB）等物理屏障限制了微生物-宿主的直接接触，需要通过GM来源分子进行化学信号传递。GM来源的信号分子穿过肠道屏障直接作用于肠道靶细胞，包括外周神经元、肠道免疫细胞和肠道内分泌细胞，将其转化为神经信号、免疫信号和内分泌信号，成为调节宿主靶器官的途径。因此，MGBA通讯途径大致分为外周神经、免疫、内分泌和综合通讯途径。GM通过外周神经、免疫和内分泌等多种途径影响大脑的发育和功能。

Peripheral Nerve Communication Pathways

肠道的外周神经网络包括自主成分（交感和副交感/迷走通路）和内在肠神经系统（ENS）。ENS的中心位于消化道周围，这些低级神经中心高度自主地调节大部分肠道生理活动，其调节自动化、机械化，并通过“应激”和“紧急”反应发生。肠道外周神经不能直接感知或调节GM，但GM的代谢物含有神经递质或神经调质，作为重要的神经信号分子，对肠道外周神经和大脑均产生影响。GM代谢酪氨酸、色氨酸和谷氨酸产生多种重要神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）和组胺。其中乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最重要的自主神经递质。GM代谢酪氨酸产生5-HT的前体，影响大脑的精神活动。此外，GM代谢物进入循环后可影响血脑屏障（BBB）。短链脂肪酸（SCFA）水平降低可能破坏BBB的完整性，膳食补充SCFA或产SCFA的益生菌菌株可逆转BBB损伤并维持其完整性。肠道密集的神经网络无法直接接触GM，但能感知部分GM代谢物的变化。迷走神经（VN）分布大量肠道调节肽和肠道代谢物受体，是GM影响神经系统的主要通路。VN能够通过肠道内脏感觉传入神经将胃肠道功能和GM代谢物信息传递至神经系统的中枢自主网络和大脑。中枢神经系统（CNS）整合传入信息后，通过传出神经影响相关靶器官功能。此外，肠道VN可抑制肠道周围炎症并降低肠道通透性，减少GM及代谢物对肠道上皮屏障的损伤。在应激状态下，VN受到抑制，对肠道上皮屏障和GM产生有害影响，引发对GM的过度免疫反应。GM代谢产生的SCFA作为信息分子被VN受体识别并对VN产生激活作用。VN传入纤维上表达的Toll样受体4（TLR4）也能识别GM来源的LPS，通过ENS或VN调节肠道通透性影响脑功能。

Immune Communication Pathways

GM携带大量抗原成分，可被肠道免疫细胞的受体识别。在生理条件下，它可诱导正常免疫反应并促进肠道免疫功能的建立。在病理条件下，它可诱导肠黏膜过度免疫，成为IBD的重要发病机制。活化免疫细胞产生的细胞因子可通过血脑屏障（BBB）进入大脑，从而影响宿主大脑的发育和生理活动。活化的肠道免疫细胞也可通过循环网络进入大脑，影响小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫功能。此外，肠道定植的GM可诱导宿主免疫耐受，并与宿主免疫细胞通过定植抗性共同防御外源病原体。

Endocrine Communication Pathways

肠道是人体最大的内分泌器官，肠内分泌细胞（EEC）占肠道上皮细胞的1%。肠道黏膜的内分泌细胞表面聚集丰富的受体，可接收来自GM代谢物和细胞因子等多种来源的信号分子，并以反馈方式调节内分泌细胞的激素分泌。通过激素水平的变化，影响靶器官功能。此外，部分GM代谢物可通过血液循环作用于肠外内分泌细胞，调节特定激素的分泌。研究发现GM代谢物可影响肠内分泌细胞分泌5-HT、P物质、胆囊收缩素（CCK）、γ-氨基丁酸（GABA）等神经活性介质。另一项研究发现结肠L细胞能够接收肠道菌群代谢产生的吲哚代谢物，影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，进而刺激结肠迷走神经（VN）活动。

Integrated Communication Pathways

器官的调节系统复杂且交织，MGBA的通讯途径可能涉及神经、免疫和内分泌等多个调节系统，形成综合通讯途径。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴涉及神经系统和内分泌系统，是MGBA内的关键整合途径。首先，HPA轴分泌的多种激素可直接调节肠道生理功能并影响GM的组成。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和糖皮质激素还可增加肠道上皮通透性并导致肠道上皮屏障功能障碍。肠道上皮屏障功能障碍可改变GM组成并影响肠道微生态平衡。其次，GM的多种代谢物可激活HPA轴，进而影响肠道和大脑功能。肠道细菌产生的短链脂肪酸（SCFA）可降低编码HPA轴相关蛋白的基因表达，还能通过释放脂多糖和肽聚糖激活HPA轴。大肠杆菌（E. coli）可产生模拟α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的Clp-β蛋白，刺激黑素皮质素前体释放，促进促肾上腺皮质激素（ATCH）的合成。GM代谢物可影响肠内分泌细胞分泌神经活性介质，包括5-HT、P物质、生长抑制素、CCK、GABA、三磷酸腺苷（ATP）、瘦素和食欲素。这些介质可影响肠道周围神经和大脑功能，呈现GM对内分泌细胞和神经元的级联效应。

Study on the Correlation Between GM and IBD

MGBA在IBD的发病机制和疾病活动中起重要作用。GM紊乱是IBD最重要的外源性原因，IBD患者几乎总是伴随GM变化。

Studies on the Effect of GM Disorders on IBD

GM紊乱影响肠道蠕动，破坏肠道屏障，导致反复肠道感染和异常肠道免疫，在IBD的发病机制和疾病活动中起重要作用。GM携带抗原成分可能导致异常肠道免疫。GM代谢物也可通过神经、免疫、内分泌等调节途径引起肠道功能障碍和肠道屏障破坏，参与IBD发病。研究发现丁酸盐是肠道微生物代谢产生的SCFA，为结肠细胞提供能量促进黏蛋白和单磷酸腺苷的产生，并通过调节相关T细胞的分化塑造黏膜免疫系统。Thibault等发现溃疡性结肠炎（UC）患者中某些产丁酸盐细菌的数量和丁酸盐量减少，反映了GM代谢物对IBD的影响。因此，调节GM紊乱已成为IBD治疗的重要靶点。补充益生菌和粪菌移植（FMT）常用于临床IBD治疗，其安全性和有效性已得到认可。这间接反映了GM紊乱在IBD发病机制和疾病活动中的重要作用。

Study of GM Changes in Patients with IBD

研究发现IBD患者存在肠道微生态失衡，伴随细菌菌群多样性和丰度下降。例如，肠道共生菌如拟杆菌门（Bacteroides）和厚壁菌门（Firmicutes）数量减少，有害菌如曲霉门（Aspergillus phylum）和放线菌门（Actinomycetes phylum）数量增加。IBD患者中常见的肠道感染病原体包括艰难梭菌（C. difficile）、弯曲菌属（Campylobacter spp）、侵袭性大肠杆菌（adherent-invasive E. coli）和沙门氏菌属（Salmonella spp）。还有研究对IBD活动期肠道菌群发现，与缓解期相比，结肠中肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、肠球菌（Enterococci）、酵母菌、拟杆菌（Bacteroides）和消化球菌（Peptococcus）等细菌数量显著增加，而乳酸杆菌（Lactobacillus）、梭杆菌（Fusobacterium）和双歧杆菌（Bifidobacterium）等细菌数量显著减少。此外，IBD患者的肠道真菌群落组成结构改变，与健康人群相比多样性、丰度及肠道黏膜定植密度升高。IBD患者的肠道病毒群落与健康人群相比病毒多样性增加且肠道病毒感染机会增加。肠道真菌和病毒群落的改变是否与IBD发病相关尚待深入研究。

Study on the Correlation Between GM and Neuropsychiatric Disorders

抑郁、焦虑、ASD、SCZ、PD、AD等神经精神疾病受MGBA影响。GM可干扰大脑发育，影响大脑生理功能。GM与大脑距离遥远，且GM代谢物与大脑之间存在肠道屏障、血脑屏障，需要利用神经和循环网络才能到达大脑。GM与大脑之间的主要相互通讯途径是肠道周围神经，它们与免疫系统或内分泌系统结合建立GM与大脑之间的综合通讯途径。例如，在HPA轴中，GM来源的信号分子通过内分泌器官和中枢神经系统传递影响脑功能。

GM and Depression or Anxiety

情绪是大脑的高级功能，拥有相对独立的功能区。普遍认为大脑皮层的情绪区域位于前额叶，皮层下情绪中枢包括下丘脑、边缘系统和脑干网络结构。抑郁或焦虑均表现为情绪障碍，且常共同发生。抑郁的主要特征是情绪低落和兴趣丧失，而焦虑障碍以情绪焦虑和惊恐发作为特征。它们可伴随内疚、绝望、担忧和易怒等情绪体验。抑郁和焦虑的发病机制尚不明确，受个体健康与疾病以及社会和环境等外部因素影响。GM在宿主情感障碍发展中起重要作用。研究发现无菌小鼠减弱HPA轴的应激反应，且比正常小鼠更少出现抑郁样行为。植入抑郁患者的粪便细菌比植入正常人粪便细菌增加小鼠抑郁症状发生率。Aizawa等发现重度抑郁患者肠道益生菌水平如双歧杆菌和乳酸杆菌显著低于健康个体。重度抑郁患者粪便菌群多样性增加，曲霉门和放线菌门增加，拟杆菌门等厚壁菌门丰度降低。患者肠道中促炎细菌丰度较高，如肠杆菌属，而产SCFA细菌丰度降低，如粪杆菌和粪球菌。这些代谢物变化可能导致肠道免疫功能障碍。GM和GM代谢物通过神经、免疫和内分泌途径影响大脑情绪功能区，导致抑郁或焦虑等情感障碍。人类情绪受多巴胺和5-HT等重要神经递质调节，而GM对多巴胺和5-HT的生物合成有重要影响。GM紊乱影响多巴胺和5-HT的合成，对情绪调节产生影响，易出现抑郁或焦虑症状。研究发现肠炎症小鼠模型中脑源性神经营养因子蛋白或信使核糖核酸（mRNA）表达降低，小鼠焦虑样行为增加。益生菌治疗后它们的焦虑行为恢复正常，这表明肠道炎症状态与焦虑样行为相关，并可通过调节GM紊乱改善。研究表明GM失调是肠道炎症的重要触发因素，由此产生的促炎细胞因子增加人类抑郁或焦虑症状的风险。另一实验发现应激大鼠预先服用益生菌可减少不同脑区c-fos原癌基因蛋白（C-FOS）表达并增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达，从而避免海马神经元异常增殖和形态变化。

GM and ASD

ASD是一组神经发育障碍，主要表现不同程度的行为刻板、语言发育障碍和社会交往障碍。ASD病因未知，主要与遗传变异、神经发育障碍、免疫功能障碍等因素相关。研究表明GM可能影响ASD的发病和病程，干预GM紊乱可改善ASD临床症状，使其成为ASD治疗的潜在靶点。研究发现无菌小鼠定植肠道细菌后可改善社交动机和新奇事物兴趣降低，表明GM在调节社交互动和兴趣中起作用。此外，ASD儿童GM组成和代谢物显著改变，主要表现为拟杆菌数量减少和拟杆菌与厚壁菌比例降低，乳酸杆菌、梭菌、脱硫弧菌和肠杆菌数量增加。双歧杆菌是最早定植新生儿肠道的益生菌之一，其丰度降低可能影响神经发育并促进ASD发病。一项准确评估ASD儿童血浆代谢物的研究发现血浆代谢物（包括烟酰胺核糖、5’-肌苷酸（IMP）、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳糖醛酸、戊酰甘氨酸、肌氨酸和亮氨酰甘氨酸）水平显著降低。研究发现艰难梭菌通过其代谢物丙酸可引发大鼠ASD。使用万古霉素等抗生素治疗艰难梭菌感染可显著改善ASD儿童的精神症状。粪菌移植治疗难治性艰难梭菌感染已显示可改善ASD儿童的精神症状。ASD小鼠模型研究发现治疗艰难梭菌可改善小肠渗透压，改变GM组成，并缓解ASD相关症状。另一研究显示移植ASD患者粪便菌群的小鼠表现出血液和粪便GM代谢物变化，并呈现ASD样行为缺陷。部分小鼠的ASD样行为缺陷可通过补充益生菌或代谢物 ameliorate。

GM and SCZ

SCZ的主要特征是个体感知现实的方式严重受损并经历持续的心理和行为困难。临床表现包括持续性妄想和幻觉、思维和行为紊乱，可能伴随焦虑、抑郁、社交退缩、攻击暴力和自杀倾向。SCZ的病因和发病机制尚未阐明，目前认为与个体遗传、大脑发育和结构、心理认知和行为应激以及社会、环境等外部因素相关。许多研究表明GM可能影响SCZ的发病和病程。SCZ患者GM组成最常报告的变化是梭菌、肠球菌、普雷沃菌，尤其是乳酸杆菌丰度增加。SCZ患者肠道菌群包含多种兼性厌氧菌，如发酵乳酸杆菌、粪肠球菌和嗜碱杆菌，这些菌在健康个体肠道中罕见。通过宏基因组测序和16s核糖体RNA（rRNA）测序发现，与对照组相比，SCZ患者GM组成在属水平显示更高的α多样性，在种水平显示更高的β多样性。还发现SCZ患者肠道中谷氨酸合成酶（GOGAT）比健康对照组更活跃，这与GM相关肠道IgA水平相关。研究发现无菌小鼠比正常小鼠更不易出现SCZ症状。移植SCZ患者粪便可诱导无菌小鼠出现SCZ相关行为，并伴随海马中谷氨酸、谷氨酰胺和GABA水平改变，但未能确定与特定肠道菌株相关。一些研究发现胎儿期微生物感染可能增加儿童发生SCZ的风险，但未深入探究哪种特定病原微生物感染。动物研究发现亚慢性苯环利定（sub-PCP）治疗后肠道核心微生物组改变的大鼠可产生SCZ样症状。

GM and AD

AD是一种发生在大脑的神经退行性疾病，表现为认知内容和技能的综合损伤，伴随行为能力下降。AD病因复杂未知，有超过30种可能的影响因素和假说。在发病机制方面，较公认的假说包括β-淀粉样蛋白（Ap）沉积、tau蛋白过度磷酸化和胰岛素抵抗引起的脑内葡萄糖代谢异常。许多研究表明GM在AD发病机制的多种假说中起重要作用。动物研究发现与相同背景的常规饲养小鼠相比，无菌小鼠AD发病率较低。脑组织中未观察到淀粉样斑块和神经炎症表现，表明GM在AD发病机制中起重要作用。临床研究发现AD患者GM组成与健康人群存在差异。与健康人群相比，AD患者GM丰富度和多样性降低，厚壁菌门、双歧杆菌减少，拟杆菌门增加。一项对照研究发现AD患者粪便样本中参与炎症反应的大肠杆菌和志贺菌丰度显著增加。发现GM改变与Ap病理沉积和tau蛋白过度磷酸化密切相关。GM代谢物如短链脂肪酸可干扰Ap沉积，有助于预防AD。

GM and PD

PD也是一种发生在大脑的神经退行性疾病，表现为大脑运动调节功能损伤和运动障碍，如静止性震颤和运动迟缓，可能伴随感觉障碍、身心障碍和胃肠功能障碍等非运动症状。PD的主要病理特征是α-突触核蛋白（α-syn）沉积和路易体在中脑黑质致密区多巴胺能神经元中聚集，导致神经元变性和死亡以及纹状体多巴胺含量显著减少。PD病理变化的确切病因尚不清楚，可能与遗传因素、环境因素、衰老和氧化应激有关。许多研究表明GM通过代谢物影响PD的病理过程。多项研究发现PD小鼠模型和PD患者与健康对照组相比GM和代谢物发生显著改变。主要表现为乳酸杆菌丰度增加，普雷沃菌和柄球菌丰度降低。PD患者GM组成研究发现产SCFA肠道菌株如普雷沃菌科、粪肠球菌和胃球菌减少，具抗炎作用的肠道菌株如粪球菌和粪肠球菌减少，参与脂质代谢和增加肠道通透性的细菌增加。还观察到SCFA和脂多糖（LPS）等GM代谢物变化可能影响PD的发病或发展。一些研究发现肠道屏障功能异常和GM紊乱引起的α-突触核蛋白在ENS沉积可能与PD发病机制相关。指出细菌神经毒素如LPS通过破坏的肠道上皮屏障进入血液，并通过核因子κB（NF-κB）和TLR4由免疫细胞产生炎症细胞因子，导致全身炎症反应。此外，细菌LPS和炎症细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）可诱导BBB破坏，引起α-syn在黑质多巴胺能神经元中积累。

Correlation Studies of IBD and Neuropsychiatric Disorders

IBD常伴随神经精神疾病，MGBA可能是它们建立联系的纽带。这种联系主要表现为共病，难以阐明它们之间存在因果关系。肠道与大脑距离遥远，且存在各种生理屏障。然而，IBD中发生的炎症反应、屏障破坏和肠道微生态紊乱等病理变化可通过外周神经、免疫系统或内分泌系统向大脑发送信号，影响大脑的调节或高级神经功能。反过来，大脑通过调节神经系统、免疫系统或内分泌系统影响肠道的结构和功能，这是IBD的重要发病机制。

IBD with Anxiety or Depression

研究表明与一般人群相比，IBD人群抑郁和焦虑的患病率显著增加，尤其是在IBD活动期。与高血压和糖尿病等其他慢性疾病相比，IBD与焦虑或抑郁的相关性显著更高。IBD患者焦虑和抑郁症状患病率高，多达三分之一患者受焦虑症状影响，四分之一患者受抑郁症状影响。活动期患者患病率也增加：一半患者符合焦虑症状标准，三分之一符合抑郁症状标准。GM是MGBA的靶点，并已成为IBD治疗的重要靶点。研究发现靶向GM治疗可改善IBD症状。且随着IBD症状改善，患者抑郁或焦虑症状也显著改善。一些研究报道IBD药物对焦虑或抑郁也有缓解作用。尚不清楚这种缓解作用是与IBD缓解相关还是单纯药物效应。IBD人群的抗焦虑或抗抑郁治疗也显示有助于IBD缓解。解决IBD患者心理精神障碍可提高其治疗依从性和满意度，并增强IBD结局。其他研究表明抗抑郁或抗焦虑药物可缓解IBD症状或降低IBD复发风险并改善生活质量，但缺乏可表征的证据。

IBD with ASD

一项荟萃分析显示ASD儿童胃肠道功能障碍患病率显著高于健康儿童。ASD儿童的胃肠道症状也可能与ASD严重程度相关。一些研究表明约40%ASD患者经历过胃肠道障碍，ASD患者的精神和胃肠道症状均与GM紊乱相关。一项研究发现ASD儿童常被诊断出共病包括IBD，表明ASD与IBD之间存在强关联。另一研究发现靶向GM的干预改善IBD症状，也能缓解ASD精神症状。并且单独针对ASD干预观察到缓解胃肠道症状以及改变IBD患者GM组成。

IBD with AD or PD

对IBD患者筛查AD或PD发现IBD适度增加发生AD或PD的风险。饮食因素和胃肠功能障碍与AD或PD的发病和进展相关。AD或PD患者也常伴随胃肠功能障碍，这可能是IBD发病的影响因素。IBD和AD或PD均与MGBA相关，这是它们相互关联的共同途径。研究表明GM不仅在IBD发病机制中起关键作用，也在AD或PD发病机制中起作用。研究表明靶向肠道感染、微生态失衡和肠道菌群失调的治疗也可能影响AD或PD的神经症状。IBD的早期抗炎治疗可降低发生AD或PD的风险。干预IBD患者GM紊乱可能是通过改变肠道通透性、调节炎症反应和减少α-syn在ENS聚集降低发生AD/PD风险的早期预防措施。

The Role of the GM in IBD and Neuropsychiatric Disorders

MGBA的临床转化聚焦于GM在IBD和神经精神疾病诊断和治疗中的应用。诊断方面，当前研究已识别出IBD和神经精神疾病GM组成及其代谢物的异常。然而这些异常缺乏特异性和敏感性，难以辅助IBD和神经精神疾病的诊断。治疗方面，干预GM紊乱在IBD治疗中取得了较好效果，而神经精神疾病的治疗研究仍处于起步阶段。以GM为治疗靶点，将通过肠道微生态调节剂、GM移植、饮食调整和药物选择干预GM，并分别探索这些干预对IBD或神经精神疾病的治疗效果。

Intestinal Microecological Regulators

肠道微生态是GM及其生存环境的动态群落。外来微生物不断随食物引入，肠道微生物不断随粪便排出。它还受宿主遗传、免疫、年龄、饮食、药物和胃肠动力影响，处于动态变化状态。GM与宿主长期稳定共存称为肠道微生态平衡。生态失调指这种共存被破坏或转变。肠道微生态调节剂可在一定程度上纠正肠道微生态失衡，增加有益肠道微生物。肠道微生态调节剂包括益生菌、益生元和合生元。

Probiotics

绝大多数肠道微生物是细菌。根据与宿主的关系，肠道菌群可分为有益菌、中性菌和有害菌。益生菌从有益菌或菌株中筛选，体外培养制成食品或药物，服用后能经受胃酸和胆汁考验到达肠道定植。目前人体使用的益生菌主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭菌和酵母菌。肠道定植益生菌在肠道黏膜表面形成微生物膜，具备定植抗性（CR）作用，如抑制病原菌生长和活性、增强黏膜免疫和维持肠道黏膜屏障。肠道益生菌可通过CR效应发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状。Rembaeken等将标准治疗诱导缓解后的83例活动性UC患者随机分为美沙拉嗪或大肠杆菌Nissle组，发现两组UC复发率无统计学差异。Lichtenstein等发现富含八种益生菌的VSL#3（包括布拉酵母菌）有助于维持克罗恩病（CD）患者的临床缓解。某些肠道菌株也显示可改善焦虑和抑郁、ASD、AD和PD等神经精神疾病的行为症状，被称为“精神益生菌”。“精神益生菌”是益生菌家族的一部分，可通过影响宿主情绪、认知等心理活动获得精神益处，如抗焦虑和抗抑郁。多项双歧杆菌和乳酸杆菌的临床前研究和临床报告发现补充这两种“精神益生菌”可改善情绪、减少焦虑并增强认知功能，显著改善CNS功能并缓解精神症状。乳酸杆菌和双歧杆菌作为益生菌可缓解PD相关症状。芽孢杆菌作为益生菌能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，从而改善多巴胺产生和分泌，并缓解PD相关症状。此外，益生菌能够降低体内促炎因子水平，如IL-6、IL-1t3、TNF-a和小胶质细胞活化标志物，表明其具备降低整体炎症水平的能力。靶向GM使用益生菌成为多种神经精神疾病的可能治疗方法。

Prebiotics

益生元是未被胃肠道消化但选择性成为一种或少数有益肠道细菌“食物”的物质，刺激有益菌生长和活性。益生元仅选择性刺激有益菌生长，不促进有害菌生长，不增加胃肠道消化负担及其营养需求。最基本益生元是碳水化合物，可来源于食物或食物精炼加工时形成。目前常用益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚糖和异麦芽低聚糖。益生菌和益生元的联合制剂称为合生元。它是新一代微生态调节剂，同时发挥益生菌和益生元的生理功能，使益生菌和益生元协调作用、共同对抗疾病并维持机体微生态平衡。一项荟萃分析显示益生元可显著降低IBD大鼠模型肠道黏膜损伤评分并改善肠道炎症反应指标。DrabliIlska等发现富含低聚果糖的菊粉可改善CD儿童血浆和尿液中氨基酸代谢，并维持肠道通透性，从而减轻CD儿童胃肠道症状。研究发现含半乳糖和低聚果糖的益生元发挥抗抑郁和抗焦虑作用，可逆转慢性应激引发的抑郁或焦虑症状。含N-乙酰半胱氨酸的益生元服用8周可降低ASD婴儿的易怒和重复行为 compared to controls。另一研究也显示含乳果糖的益生元可通过自噬和抗炎途径改善AD小鼠模型的认知缺陷。

FMT

FMT涉及将携带肠道菌群和代谢物的健康人类粪便样本转移至患者肠道，以重建功能正常的肠道菌群，治疗肠道和肠外疾病。粪便样本可通过结肠镜检查、灌肠直接注入患者结肠，或制成冻干材料口服喂养。FMT确保肠道菌群的完整性和生物活性，以及到达肠道的细菌数量和质量。FMT更容易建立健康肠道菌群结构或模拟特定疾病的肠道菌群。临床上，FMT已显示治疗复发性和难治性艰难梭菌感染（CDI）有效。FMT在IBD治疗中的应用也导致显著临床缓解。还有大量研究探索FMT