质子泵抑制剂（PPI）疗法缩短喉癌术后肉芽组织持续时间的机制研究：一项回顾性队列分析

本研究通过回顾性队列分析证实，术后质子泵抑制剂（PPI）治疗可显著缩短喉癌功能保全性手术后肉芽组织的持续时间（4.0周 vs 8.0周，P<0.001），并显著改善反流症状指数（RSI）及反流发现评分（RFS）。中介分析提示PPI除通过抑制喉咽反流（LPR）发挥作用外，更存在独立于酸抑制的直接抗炎机制，为喉癌围手术期规范化酸抑制治疗提供重要依据。

　　

研究背景与意义

喉鳞状细胞癌（LSCC）占全球恶性肿瘤的1–2%，年新发病例约18.4万例。功能保全性手术（包括CO₂激光经口切除术、等离子手术和部分喉切除术）是早期喉癌的重要治疗手段，但术后肉芽组织形成是常见并发症，发生率为44%-53.8%，可能导致声音障碍、气道阻塞及住院时间延长。近年研究表明，喉咽反流（LPR）在肉芽组织形成中起关键作用——胃内容物反流至喉部可引起上皮损伤、纤毛功能障碍及炎症反应增强，而手术本身会削弱抗反流屏障。质子泵抑制剂（PPI）作为LPR的一线药物，不仅通过抑制胃酸氢钾ATP酶（H⁺/K⁺ ATPase）发挥酸抑制效果，近年更被发现具有多效性抗炎和抗氧化作用，包括抑制中性粒细胞活化、减少促炎细胞因子产生等，但其在喉癌术后应用的系统性研究仍较为缺乏。

研究方法与对象

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2020年5月至2024年12月间在沧州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科接受手术的89例喉癌患者。纳入标准包括病理确诊为喉鳞癌、接受功能保全性手术且具有≥12周的术后内镜随访数据；排除标准为术前3个月内使用PPI、既往放疗或放化疗后挽救性手术、全身皮质类固醇治疗、术后12周内复发或数据不完整者。根据2020年5月科室新制定的术后护理方案，将患者分为PPI治疗组（n=32）和非PPI组（n=57）。PPI组术后第7天开始服用埃索美拉唑（40mg/日）或雷贝拉唑（20mg/日），无肉芽组织者用药8周，出现肉芽者持续用药至肉芽完全消退。两组患者在年龄、性别、吸烟饮酒状况、T分期等基线特征上无显著差异，但肿瘤分化程度存在差异（P=0.040）。

反流评估采用反流症状指数（RSI，0-45分，>13分为异常）和反流发现评分（RFS，0-26分，>7分为异常），分别于术前及术后早期（4–6周）、中期（8–12周）和晚期（16–24周）进行记录。主要终点为肉芽组织持续时间（从首次发现至完全上皮化的周数），次要终点包括RSI/RFS评分变化、两者与肉芽持续时间的相关性以及中介效应分析。

统计方法使用SPSS 26.0和R 4.0.3软件。连续变量以中位数（四分位距）或均值±标准差表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较采用Mann–Whitney U检验、t检验或卡方检验，采用多变量线性回归和逻辑回归调整混杂因素，使用Kaplan-Meier分析比较肉芽持续概率，并通过Bootstrap法进行中介分析。

主要研究结果

肉芽组织发生率在PPI组和非PPI组间无显著差异（65.6% vs 57.9%，P=0.188）。但在出现肉芽的54例患者中，PPI组肉芽持续时间显著缩短（4.0 [4.0,5.0]周 vs 8.0 [6.0,9.0]周，P<0.001），多变量调整后β=?3.96周（95% CI: ?4.84至?3.09）。Kaplan-Meier曲线显示PPI组肉芽在6周内完全消退，而非PPI组部分患者持续超过12周。

反流指标方面，两组术前RSI评分无差异（27.0 [25.0,30.0] vs 27.0 [24.0,28.0], P=0.069），但术后PPI组RSI显著较低（13.0 [12.0,14.0] vs 23.0 [21.0,25.0], P<0.001），RSI变化值也更大（14.0 [13.0,16.0] vs 4.0 [3.0,4.0], P<0.001）。RFS评分在基线时有微小差异（15.0 [13.8,16.0] vs 13.0 [12.0,15.0], P=0.005），术后PPI组RFS更低（7.0 [6.0,7.0] vs 11.0 [9.0,12.0], P<0.001），RFS变化值同样更高（8.0 [6.8,9.0] vs 2.0 [1.0,3.0], P<0.001）。

相关性分析显示，肉芽持续时间与RSI变化值（r=?0.76, P<0.001）和RFS变化值（r=?0.74, P<0.001）均呈强负相关。线性回归中，RSI每改善1分，肉芽持续时间缩短0.36周（95% CI: ?0.45至?0.28）；RFS每改善1分，缩短0.62周（95% CI: ?0.78至?0.47），调整混杂后RSI的关联仍显著（β=?0.29, 95% CI: ?0.51至?0.06）。

亚组分析显示，PPI疗效在女性（β=?5.67周）、早期T分期（β=?4.79周）和低基线RSI者（β=?5.28周）中更为显著（交互作用P值分别为0.047、0.005和0.025）。不同手术方式（CO₂激光、等离子、部分喉切除）和肿瘤部位（声门型、声门上型、声门下型）均显示一致的PPI获益。

中介分析表明，RSI改善介导了PPI总效应的16.18%（间接效应?0.63周，95% CI: ?4.17至2.13），而直接效应占83.82%（?3.36周，95% CI: ?6.24至0.16）。RFS则显示出抑制效应（间接效应0.33周，占比?4.83%），提示RFS对治疗反应滞后可能掩盖了PPI的直接益处。

讨论与机制阐释

本研究首次通过中介分析揭示PPI缩短喉癌术后肉芽持续时间的双路径机制。一方面，PPI通过抑制胃酸分泌及减少胃蛋白酶暴露，减轻LPR相关的上皮损伤和炎症反应；另一方面，其直接抗炎作用（如抑制中性粒细胞活化和细胞因子释放）可能占主导地位。这一发现与Jin等和Stephenson等的研究一致，但深化了对机制的理解。

值得注意的是，PPI虽未降低肉芽发生率，但显著加速其消退，提示其作用更多体现在调控炎症消退和组织重塑阶段，而非初期炎症触发。RSI和RFS在反映治疗响应上的时间差（症状改善先于体征恢复）也解释了中介模型的复杂结果——RFS的滞后性可能掩盖了PPI的真实效益。

亚组差异提示女性、早期肿瘤和低RSI者获益更佳，可能与性别相关的炎症调节、较小手术创伤及更易控制的反流背景有关。此外，PPI的疗效跨越不同手术方式和解剖部位，表明其作用普适性。

研究局限与展望

本研究为回顾性设计，存在选择偏倚可能；RSI/RFS在术后患者中的评估受手术本身影响，未来需结合唾液胃蛋白酶检测或24小时MII-pH监测等客观指标。样本量可能限制了中介效应的统计效能，固定剂量方案也无法评估量效关系。今后需开展前瞻性随机试验，优化给药方案，并纳入炎症标志物（如细胞因子、基质金属蛋白酶）和患者报告结局（如嗓音功能）进行多维评估。

结论

术后PPI治疗可通过反流依赖性和非依赖性机制显著缩短喉癌术后肉芽组织持续时间，支持在该人群中进行围手术期酸抑制治疗。症状改善（RSI）介导了部分效益，但直接抗炎作用更为重要。女性、早期肿瘤和低反流负荷患者可能获益更大，建议个体化应用。