肠道菌群失调与脑微出血：年龄和性别在慢性肾脏病中的调控作用及机制

本研究针对慢性肾脏病(CKD)中肠道菌群失调与脑微出血(CMH)的关联机制，通过年轻与老年小鼠模型，结合多组学分析，揭示了年龄、性别及CKD状态对肠道微生物组成、尿毒症毒素（TMAO、IS、pCS）水平及脑微血管损伤的显著影响。研究发现老年雄性CKD小鼠CMH负荷最高，且年龄增强了毒素与CMH的正相关性，为理解肾-肠-脑轴在脑血管病变中的作用提供了关键证据，对CKD患者脑健康管理具有重要临床意义。

　　

在慢性肾脏病（CKD）患者中，脑血管疾病的发生风险显著增高，尤其是脑小血管病变，如脑微出血（CMH），但其潜在机制尚未明确。近年来，肠道菌群失调作为CKD并发症的重要推动因素受到广泛关注。肠道衍生尿毒症毒素，包括三甲胺N-氧化物（TMAO）、硫酸吲哚酚（IS）和对甲酚硫酸盐（pCS），被认为可能通过加剧炎症、氧化应激和内皮功能障碍参与多器官损伤，包括大脑。然而，年龄和性别如何调节这一“肾-肠-脑轴”仍缺乏深入的研究。为此，Yitong Zhao、Tiffany Tran等研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究，探讨了在年轻与老年CKD小鼠中，肠道菌群变化、尿毒症毒素积累与CMH形成之间的复杂关系。

该研究团队使用了腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，分别设置年轻（3月龄）和老年（16月龄）组，包括雄性和雌性动物，并设对照组。主要技术方法包括：血清肌酐和尿毒症毒素（TMAO、IS、pCS）水平测定采用液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS/MS）；脑组织CMH通过普鲁士蓝染色组织学分析进行定量；肠道微生物组通过16S rRNA测序技术分析，并在R环境中使用vegan包进行多样性计算和统计检验；数据处理采用GraphPad Prism和R软件，利用三因素方差分析（ANOVA）等统计方法考察年龄、性别和CKD状态的主效应及交互作用。

脑微出血在CKD中的形成

研究发现，CKD小鼠的CMH数量和总表面积均显著高于对照组。老年CKD雄性小鼠的CMH数量最高，且雄性动物的CMH表面积普遍大于雌性。统计模型显示，CKD状态对CMH数量、总面积和平均大小均有显著影响，性别主要影响CMH的面积和大小，而年龄显著影响CMH数量。年龄与CKD状态的交互作用对CMH数量有显著影响，性别与CKD状态的交互则影响了CMH面积和大小。

尿毒症毒素水平因性别和年龄而异

血清肌酐以及TMAO、IS、pCS在CKD组中均升高，其中老年CKD小鼠的肌酐、IS和pCS水平高于年轻CKD小鼠。老年CKD雄性小鼠的肌酐、TMAO和IS均显著高于同龄雌性。三因素方差分析证实年龄、性别和CKD状态对肌酐均有显著影响，且存在性别与年龄、性别与CKD的交互作用。

年龄对毒素与CMH相关性的影响

年轻小鼠中，CMH数量与TMAO水平呈正相关，CMH总面积与IS相关；而这些关联在老年动物中更强。老年小鼠中还发现肌酐、TMAO和IS与CMH参数呈显著正相关，但pCS与CMH无显著关联。

老年CKD小鼠中性别特异性肠道菌群改变

16S rRNA测序显示，CKD组微生物丰富度普遍低于对照组，年轻CKD雄性小鼠丰富度最低。年龄解释了微生物组29.2%的变异，性别和CKD状态分别贡献3.9%和2.7%。年轻CKD雄性中阿克曼菌（Akkermansia）增多，而老年动物中未见该变化。老年小鼠的微生物组成与对照组相似，表明老年肠道菌群对CKD诱导的改变具有抵抗性。

讨论与结论

本研究系统阐明了年龄、性别和CKD状态在调节肠道菌群失调、尿毒症毒素产生及CMH形成中的复杂作用。老年雄性CKD小鼠表现出最严重的CMH负担，这与更高的毒素水平和更差的肾功能一致。TMAO和IS（而非pCS）与CMH显著相关，突出了它们作为血管毒素的作用。年龄不仅增强了毒素与CMH之间的关联，还显著塑造了肠道微生物组的组成，其中老年动物的菌群对CKD相关的扰动表现出一定的弹性。此外，性别的差异影响可能与激素、炎症反应程度及肝酶（如FMO3）活性有关。

该研究的发现强调，在CKD背景下，脑微血管健康受到多重因素调节，未来的治疗策略应考虑年龄和性别特异性因素，例如针对肠道菌群调控或减少特定尿毒症毒素的产生可能有助于减缓CKD患者的脑血管病变进展。