心脏壁细胞调控心肌梗死后冠状动脉血管化的新机制：PTEN缺失通过CXCL12促进心脏修复

本刊推荐：针对心肌梗死(MI)后冠状动脉血管化不足的临床难题，研究人员开展了心脏壁细胞(mural cells)在血管修复中作用机制的研究。通过单细胞测序(scRNA-seq)和细胞特异性基因敲除技术，发现PTEN缺失可上调壁细胞CXCL12表达，增强血管内皮细胞(cVECs)存活和血管重塑，显著改善心脏功能。该研究为缺血性心脏病治疗提供了新的靶点策略。

　　

当冠状动脉发生阻塞导致心肌梗死时，心脏会启动血管新生机制试图修复缺血区域。然而临床研究表明，尽管多种促血管生成因子被激活，心肌梗死后的血管再生效果仍不理想，这成为制约心脏病治疗成效的关键瓶颈。传统研究多聚焦于血管内皮细胞的功能障碍，但对血管周壁细胞的调控作用知之甚少。

为了深入解析冠状动脉血管化受限的机制，研究人员通过单细胞转录组测序技术发现，心肌梗死后血管内皮细胞(cVECs)和壁细胞(mural cells)存在增殖不平衡现象——虽然缺血刺激使cVECs增殖率提升至4.36%，但壁细胞增殖率仅达1.18%。这种增殖差异导致梗死区壁细胞覆盖度显著降低，缺乏壁细胞支持的血管内皮细胞更易发生凋亡。

通过构建NG2-CreER;Pten^fl/fl;R26-GFP基因敲除模型，研究团队揭示了PTEN基因在壁细胞中的关键调控作用。特异性敲除壁细胞PTEN可显著提升细胞增殖能力，使梗死区血管密度增加2.3倍，动脉化程度提高1.8倍。机制研究表明，PTEN缺失会上调趋化因子CXCL12的表达，这种因子不仅能减少cVECs凋亡，还能增强血管生成相关功能。

特别值得注意的是，研究人员通过多种时间窗口的他莫昔芬给药方案证明，在心肌梗死急性期(1-3天)进行干预才能显著改善心脏功能，而在亚急性期(7-9天)干预则效果有限，这为临床治疗时机选择提供了重要依据。此外，外源性CXCL12给药实验显示，50 ng/g剂量的CXCL12可通过调节中性粒细胞和T细胞浸润，改善血管微环境，促进心脏功能恢复。

本研究首次系统阐明了心脏壁细胞是心肌梗死后血管再生的限速因素，发现了PTEN/CXCL12信号轴在血管重塑中的核心作用，为开发针对壁细胞的治疗策略提供了理论基础。该成果于2025年10月17日发表在《iScience》期刊（第28卷，113536页）。

主要技术方法包括：利用NG2-CreER和Cdh5-CreER转基因小鼠模型进行细胞特异性基因操作；采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术分析心脏细胞群体；通过免疫荧光染色和图像分析定量血管密度和细胞增殖；使用心脏超声评价心功能；建立心肌梗死小鼠模型并开展细胞移植实验；采用蛋白质芯片和ELISA技术检测因子表达。

MI reduces mural cell coverage of coronary vessels in injured sites

通过免疫染色和NG2-CreER;R26-GFP报告基因小鼠模型，发现心肌梗死导致梗死区壁细胞密度降低61%，血管内皮细胞壁细胞覆盖度下降42%。缺乏壁细胞覆盖的cVECs凋亡率增加3.2倍，表明壁细胞缺失直接影响血管稳定性。

MI induces disproportionate proliferation rates in cVECs and mural cells

对单细胞测序数据(E-MTAB-7376)的分析显示，心肌梗死后cVECs增殖比例(4.36%)显著高于壁细胞(1.18%)。免疫染色证实梗死区Ki67⁺ cVECs数量是壁细胞的3.7倍，这种增殖不平衡导致血管成熟障碍。

Expression of PTEN in cardiac mural cells with and without MI

scRNA-seq数据显示PTEN在正常和梗死心脏壁细胞中持续表达。通过NG2-CreER;R26-GFP模型证实PTEN蛋白在80%以上的壁细胞中表达，且梗死前后表达水平无显著变化。

Pten deletion enhances MDC proliferation and increases vascular density post-MI

壁细胞特异性PTEN敲除使梗死区GFP⁺细胞密度增加2.1倍，cVECs密度提高1.8倍。pHH3染色显示增殖壁细胞比例增加3.2倍，cVECs增殖率提高2.4倍。动脉密度增加1.6倍，血管通透性降低42%。

Pten deletion in mural cells enhances cardiac repair following MI

PTEN敲除使心肌梗死28天后纤维化面积减少35%，射血分数改善28%。血管灌注实验显示功能性cVECs数量增加2.3倍，血管泄漏减少51%。

Pten deletion in mural cells upregulates Cxcl12 expression

qPCR检测发现PTEN敲除使梗死7天时CXCL12表达上调3.8倍。蛋白质芯片显示IGFBP-2和MCP-1等促血管生成因子表达同步上调。体外实验证实CXCL12可增强cVECs侵袭能力2.1倍，减少缺氧诱导凋亡53%。

CXCL12 treatment enhances cardiac repair following MI

外源性CXCL12(50 ng/g)治疗使cVECs凋亡率降低47%，壁细胞覆盖度提高39%，动脉密度增加1.4倍。28天后射血分数改善22%，纤维化面积减少31%，血管密度增加1.7倍。

研究结论表明，心脏壁细胞增殖能力不足是心肌梗死后血管再生障碍的关键限制因素。PTEN通过调控CXCL12表达影响血管生成过程，特异性敲除壁细胞PTEN可显著促进血管新生和心脏功能恢复。该研究不仅揭示了冠状动脉血管化的新机制，还为临床治疗提供了新的靶点——针对壁细胞的治疗策略可能成为心肌梗死血管再生治疗的新方向。

讨论部分进一步指出，虽然壁细胞可来源于心外膜等前体细胞，但NG2-CreER靶向的原有壁细胞仍是梗死区壁细胞的主要来源。研究同时发现PTEN缺失可能影响平滑肌细胞收缩表型，这需要进一步研究。CXCL12治疗的时机选择至关重要，急性期干预效果显著而亚急性期干预无效，这一发现对临床治疗时机选择具有重要指导意义。