慢性阻塞性肺疾病患者应激性高血糖比率与全因死亡率呈U型关联：一项基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究

本研究基于MIMIC-IV数据库，首次系统探讨了应激性高血糖比率(SHR)与慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者预后的非线性关联。研究发现SHR与ICU及院内死亡率呈显著U型关系，揭示SHR≥1.335时死亡风险最高(ICU死亡率HR=3.64)。该指标为临床早期识别高风险COPD患者提供了量化工具，对改善血糖管理策略具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为第四大死亡原因，影响着超过3.5亿人口，每年造成超过350万人死亡。这种慢性呼吸道疾病不仅导致呼吸困难、咳嗽和咳痰等症状，更使肺癌和心血管疾病的发病风险增加2-4倍，给患者和社会带来沉重负担。特别值得关注的是，需要入住重症监护室(ICU)的COPD患者往往预后较差，研究表明危重COPD患者的死亡风险显著高于非COPD患者。

近年来，代谢异常在慢性肺部疾病中的作用日益受到关注。研究发现高血糖状态会导致COPD患者血清炎症因子显著增加，并伴随肺功能明显下降。在急性临床情况下，患者可能出现应激性高血糖(SH)，表现为因生理应激导致的血糖暂时升高，这通常反映了疾病的严重程度。然而，单纯依据入院血糖水平评估应激性高血糖反应存在局限，因为它忽略了长期慢性糖尿病患者的血糖波动情况。

为了解决这一问题，研究人员提出了应激性高血糖比率(SHR)这一指标，它通过将入院血糖与糖化血红蛋白(HbA1c)相结合，更准确地反映患者的实际血糖状态。SHR已被证明对心房颤动、冠心病、严重感染等危重患者的死亡风险具有显著预测能力，但其在COPD患者中的研究尚不完善。

为此，陈云翔等人开展了一项基于MIMIC-IV数据库的大规模回顾性研究，旨在探讨SHR与COPD患者预后的关联。该研究最近发表在《Scientific Reports》期刊上，为COPD患者的风险分层和临床管理提供了新的见解。

本研究主要采用医疗大数据分析方法，利用MIMIC-IV数据库中94,458名患者的临床数据，最终纳入1,157例符合标准的COPD患者。研究人员运用随机森林算法处理缺失值，通过Cox比例风险回归模型分析SHR与死亡率的关系，并采用限制性立方样条(RCS)探索非线性关联。研究还进行了阈值效应分析和分层分析，以确保结果的稳健性。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入1,157例COPD患者，其中女性占49.01%，平均年龄为68.84岁。按SHR四分位数分组的分析显示，最高SHR组(Q4:1.335-4.242)的患者年龄更大，合并症负担更重，包括心肌梗死、心力衰竭、肝脏疾病、糖尿病、高血压和恶性肿瘤的患病率更高。该组的生命体征指标(如心率)和实验室参数(包括肌酐、血尿素氮、白细胞计数、国际标准化比值、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间)也显著高于其他组。

生存分析

Kaplan-Meier曲线显示，在不同SHR分组的患者中，30天和90天死亡率存在显著差异。最高SHR四分位数组(Q4)的患者在30天和90时间点的生存概率显著低于较低SHR分数组(P<0.05)。

Cox回归分析

经过多变量调整后，Cox回归分析显示，与参考组(Q2:0.928-1.103)相比，最高SHR组(Q4)的ICU死亡风险显著增加(HR:3.64, 95%CI:1.79-7.42)。同时，最低SHR组(Q1:0.307-0.927)也显示出较高的死亡风险(HR:2.33, 95%CI:1.05-5.16)，表明SHR与死亡率之间存在U型关系。

非线性关系检测

限制性立方样条分析揭示了SHR指数与住院患者和ICU患者死亡风险之间的非线性关联。研究发现SHR指数与ICU和医院死亡率呈U型关系，在调整上述协变量后仍然保持这种关系。

阈值效应分析

在ICU死亡率风险模型中，发现拐点为0.976。当SHR值达到或超过0.976时，SHR水平每增加一个单位，ICU死亡风险增加257.5%(P<0.001; 95%CI:2.230-5.729)。类似地，SHR每增加一个单位，院内死亡风险增加182%(P<0.0001; 95%CI:1.803-4.411)。

分层分析

分层分析显示，在女性和65岁以上人群中，Q4组的住院和ICU患者死亡风险显著高于Q1组(P<0.05)。在患有脑血管疾病的ICU患者中，高SHR水平的死亡风险比显著(P<0.05)。在住院患者中，无论糖尿病或脑血管疾病状态如何，死亡风险比均显著(P<0.05)。

研究结论与讨论

本研究首次系统证明了SHR与COPD患者院内和ICU死亡率之间存在显著的U型关联。研究发现，当SHR值超过特定阈值时，较高的SHR水平与这些环境中增加的死亡率相关。在研究队列中，Q2组(SHR≈0.928-1.103)表现出最低的死亡风险，表明这一范围代表代谢最佳状态。

从机制角度来看，应激性高血糖是急危重症患者常见的暂时性生理反应，通常涉及下丘脑-垂体-交感神经系统，导致胰岛素抵抗、炎症和显著的葡萄糖代谢紊乱。高血糖状态下，葡萄糖非酶促糖基化蛋白质，形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。这些AGEs能够与肺细胞表面的受体结合，从而激活炎症信号通路并释放更多炎症因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)。高血糖水平还会促使单核细胞增加IL-6的产生和释放，而血清IL-6水平升高会加重胰岛素抵抗，诱导肝脏分泌葡萄糖，从而导致高血糖，形成恶性循环。

此外，COPD患者本身也存在高血糖状态的发展倾向。COPD以全身性炎症为特征，表现为肿瘤坏死因子(TNF)和C反应蛋白(CRP)等炎症介质水平升高，这些因子能够破坏胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗和 consequently，血糖水平升高。同时，低氧血症是COPD患者的常见并发症，缺氧条件下缺氧诱导因子(HIF)被激活，促进糖原分解和糖异生，从而增加葡萄糖产生。最后，在COPD急性加重和危重情况下常用的糖皮质激素也会减少组织葡萄糖摄取和利用，同时促进糖原分解和糖异生，进一步升高血糖水平。

本研究还发现低SHR水平同样会增加COPD患者的死亡风险。低SHR可能与低血糖相关，低血糖通常会激活交感-肾上腺系统，增加心血管疾病风险，从而可能增加COPD患者的死亡风险。另一方面，低SHR也可能与高HbA1c相关，表明入院前血糖控制不佳。不良的血糖控制会显著降低肺功能并增加感染风险，这两者都会增加COPD患者的死亡风险。

该研究的临床意义在于，SHR可以帮助临床医生识别不良结局高风险患者，从而促进临床实践中更好的血糖管理。与其他预后工具相比，SHR的特点是计算简便、可及性强，只需要入院时常规实验室检查即可获得，使其成为临床实践中快速且经济有效的预后评估工具。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，分析依赖于单中心、回顾性的MIMIC-IV数据库，队列主要由美国患者组成，种族多样性有限，可能限制研究结果对全球COPD人群的普适性。其次，数据库缺乏详细的住院血糖管理信息，如胰岛素剂量、方案和动态调整，这些可能直接影响SHR值及其临床意义。第三，SHR仅使用入院血糖和HbA1c计算，存在测量误差的可能性。尽管进行了广泛的协变量调整和分层分析，仍不能完全排除残留混杂。此外，由于是观察性研究，SHR与死亡率之间的U型关联不能解释为因果关系，需要前瞻性队列来确认方向性。最后，解释这种非线性模式的基本生物学机制仍然是推测性的，需要专门的机制实验来阐明低和高SHR值如何影响患者结局。

总之，这项研究得出结论，SHR与COPD患者的院内和ICU死亡率呈现U型关系，其中SHR升高与较高的死亡风险显著相关。这些发现为未来的前瞻性研究和临床试验奠定了基础，为改善COPD患者预后提供了新的思路和方法。