血清锌水平与代谢相关脂肪性肝病非侵入性纤维化评分的关联性研究

本刊推荐：为解决MASLD（代谢相关脂肪性肝病）患者肝纤维化评估的临床难题，研究人员开展血清微量元素（Zn、Cu、ceruloplasmin）与FIB-4、NFS、BARD等非侵入性评分关联性研究。结果表明血清Zn水平与FIB-4和NFS评分呈显著负相关（P<0.01），提示Zn可能成为肝纤维化风险分层的潜在生物标志物，为临床无创监测提供新方向。

　　

随着全球肥胖、糖尿病和代谢综合征患病率的持续攀升，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已发展成为世界上最常见的慢性肝脏疾病。这种疾病谱系从简单的肝脏脂肪变性（肝细胞内甘油三酯含量超过5%）可逐步进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化乃至肝硬化，严重威胁人类健康。全球范围内MASLD的患病率高达38%，而在伊朗，这一数字也达到了33.9%。

目前，MASLD的诊断主要依赖影像学方法如超声、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），并需排除酒精性肝病。尽管肝活检是诊断的金标准，但由于其侵入性、高成本和潜在并发症，它并不适合作为常规筛查和长期随访的工具。肝纤维化的严重程度是决定患者管理和预后的关键因素，因此开发准确、便捷的非侵入性评估方法成为临床实践的迫切需求。在此背景下，基于血清生物标志物的非侵入性评分系统，如纤维化-4指数（FIB-4）、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）和BARD评分，得到了广泛应用。

微量元素在肝脏健康中扮演着重要角色。锌（Zn）是人体内一种重要的矿物质，能够清除氧自由基，是肝细胞脂质代谢的必要因子。铜（Cu）是另一种必需微量元素，可中和氧化应激酶。在肝细胞中，铜被掺入脱辅基铜蓝蛋白（apo-ceruloplasmin）中，形成的铜蓝蛋白（ceruloplasmin）释放入血，负责运输超过95%的血清铜，并具有氧化Fe²⁺为Fe³⁺、调节细胞内铁和清除自由基等多种功能。近期研究发现，血清Zn和Cu水平与肝脏坏死性炎症相关，这些矿物质通过影响氧化应激、内质网应激、细胞凋亡和炎症等过程，与MASLD的发病机制密切相关。尽管锌对肝脏健康的作用已知，但其与非侵入性纤维化评分的关系尚未被充分探索。以往通过活检证实了MASLD患者肝纤维化与血清Zn的关联，但活检本身的局限性促使研究者转向非侵入性指标。

为了探究血清微量元素（Zn、Cu、ceruloplasmin）与非侵入性肝纤维化指标（FIB-4、NFS、BARD）在MASLD患者中的关联，来自大不里士医科大学的研究团队开展了此项前瞻性横断面研究。

本研究主要采用了临床流行病学调查与实验室检测相结合的方法。研究纳入了2022年期间转诊至伊玛目礼萨医院和Sheikh AlRaees诊所的134名MASLD患者。通过腹部超声诊断肝脂肪变性。采集空腹血样，使用原子吸收光谱法和比色法分别检测血清Zn、Cu和铜蓝蛋白水平，同时检测白蛋白、全血细胞计数（CBC）、空腹血糖（FBS）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。基于这些数据，计算了FIB-4、NFS和BARD评分。采用IBM SPSS 26进行统计分析，使用单因素方差分析（ANOVA）、t检验以及多变量逻辑回归模型来评估微量元素水平与各纤维化评分之间的关联，并调整了年龄、性别和体重指数（BMI）等混杂因素。

血清锌、铜、铜蓝蛋白水平与FIB-4、NFS和BARD评分的关联

结果显示，血清Zn水平在FIB-4类别3（>3.25，代表晚期纤维化）中显著低于类别1和2（P值<0.01）。然而，血清Cu和铜蓝蛋白变量与FIB-4未见显著关联（P>0.05）。在NFS纤维化评分中，血清Zn水平在类别1（<-1.455，代表无或轻度纤维化）中显著更高（P值<0.01）。血清Cu和铜蓝蛋白变量与NFS评分同样无显著关联。在BARD评分方面，未观察到血清Zn、Cu和铜蓝蛋白与之存在任何显著关系。

多变量逻辑回归分析结果

对FIB-4的逻辑回归分析表明，即使在调整了年龄、BMI和性别后，Zn变量仍然与FIB-4存在显著关联（调整后OR呈现显著趋势）。Cu和铜蓝蛋白则在调整前后均未显示显著性。

对NFS的多项逻辑回归分析（以类别3为参考）显示，在未调整模型中，Zn变量是不同NFS水平的显著预测因子。比较类别1、2与参考类别3时，Zn变量的结果发生几率存在显著差异。在根据年龄、BMI和性别调整后的多变量模型中，基于调整后的比值比（OR）发现了类似结果，表明在调整混杂变量后，NFS与Zn之间仍存在显著关系。

本研究得出结论：在MASLD患者中，血清Zn水平与FIB-4和NFS评分存在显著的负相关关系。这意味着较低的血清Zn水平可能预示着更高级别的肝纤维化风险。因此，血清Zn有潜力作为一种辅助性的生物标志物，用于MASLD患者的风险分层和疾病进展监测。相比之下，血清Cu和铜蓝蛋白水平在本研究中未显示出与FIB-4、NFS或BARD评分系统的显著关联。

这些发现与先前的一些研究相一致。例如，Kim等人的研究也发现较高的FIB-4指数与较低的血清Zn水平相关，表明低血清Zn可能是MASLD肝纤维化的一个独立危险因素。Ito等人的研究同样揭示了低血清Zn与肝纤维化及更高FIB-4和NFS评分的显著相关性。锌作为多种代谢、抗炎和抗氧化酶的重要组成部分，其在减轻肝损伤程度和正常化脂质过氧化方面的作用，为解释其与肝纤维化的关联提供了潜在的生物学机制。

关于铜蓝蛋白，本研究的结果与Nobili等在儿童MASLD中的发现部分一致，该研究认为铜蓝蛋白虽与NASH、炎症和脂肪变性可能性相关，但与纤维化无关。Chen等人的荟萃分析也表明血清Cu和铜蓝蛋白与MASLD没有关联。然而，它与Corradini等人和Issa等人的报告存在差异，后者发现铜蓝蛋白变异体或水平与肝纤维化独立相关。这种不一致可能源于研究人群、环境、纳入排除标准以及基础疾病的差异。本研究样本量有限且为单中心研究，也可能是造成差异的原因之一。

本研究的重要意义在于，它是首批同时探讨三种血清微量元素与三种评分系统在MASLD患者中相关性的研究之一。研究结果表明，血清Zn的检测可能为肝纤维化的无创评估提供一种简便、经济的补充手段，有助于在资源有限的环境中识别高风险患者，并优化随访策略。

当然，本研究也存在一些局限性。缺乏长期随访数据限制了观察微量元素水平动态变化与纤维化进展关联的能力。肝脂肪变性的诊断仅依靠超声，可能在MASLD早期阶段低估其患病率。横断面研究设计无法证实因果关系。此外，缺乏健康对照组也是一个主要局限。

总之，该研究强化了血清Zn水平在MASLD管理中的潜在价值，并指出将其纳入现有非侵入性评分系统可能会提高风险预测的准确性。未来的研究方向应包括开展前瞻性、多中心、大样本的队列研究，并采用更精确的诊断工具（如MRI/弹性成像）来早期诊断MASLD和纤维化，从而为血清Zn作为生物标志物的有效性提供更高级别的证据。进一步探索锌补充治疗是否能够改善MASLD患者的肝纤维化结局也将是具有重大临床价值的研究方向。