基于多因子预测模型的妊娠期高血压疾病产后出血风险预测诺莫图开发与验证

本研究针对妊娠期高血压疾病(HDP)患者产后出血(PPH)风险预测难题，开发了一种整合临床指标与生物标志物的诺莫图预测工具。研究人员通过回顾性分析480例HDP患者数据，发现收缩压(SBP)、蛋白尿、活化部分凝血活酶时间(APTT)和内皮素(ET)是独立危险因素，而纤维蛋白原(FIB)、25-羟基维生素D[25(OH)D]和肝细胞生长因子(HGF)是保护因素。该模型在训练集和验证集的AUC分别达0.895和0.882，具有良好的区分度和校准度，为HDP患者产前PPH风险分层提供了量化工具。

　　

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)是威胁孕产妇和围产儿健康的严重并发症，全球发病率为5-10%，是导致孕产妇死亡的主要原因之一。在这些疾病中，产后出血(postpartum hemorrhage, PPH)尤其危险，占孕产妇死亡的相当大比例，特别是在中低收入国家。然而，临床医生缺乏一种针对HDP的特异性产前工具来量化个体PPH风险，这给临床干预和风险管理带来了巨大挑战。

目前HDP的病理生理机制研究显示，系统性血管收缩、内皮功能障碍和促炎状态是其主要特征，这些因素不仅危及胎儿健康，还显著增加产后并发症风险。其中，子宫胎盘血流受损是HDP的关键特征——正常妊娠中螺旋动脉重塑增加血管直径并降低阻力，确保足够的胎盘灌注，而在子痫前期中这一过程存在缺陷，导致血管阻抗增加和容量减少。近年来研究发现，25-羟基维生素D[25(OH)D]、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)和内皮素(endothelin, ET)等生物标志物在妊娠相关并发症的发病机制中具有潜在作用，但它们尚未被整合到HDP患者产后结局的预测模型中。

为了解决这一临床需求，Jingli Zhang、Bingqian Zhi和Haiying Wu研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果，开发并验证了一种用于预测HDP患者PPH风险的诺莫图(nomogram)模型。

研究团队采用回顾性单中心研究设计，分析了2022年1月至2025年1月期间收治的480例HDP患者数据。PPH定义为阴道分娩后24小时内失血量≥500 mL或剖宫产后≥1000 mL。患者按7:3比例随机分为训练集(336例)和验证集(144例)。研究人员在分娩前24-48小时内收集临床和实验室变量，包括收缩压(systolic blood pressure, SBP)、蛋白尿、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、25(OH)D、HGF和ET水平，并通过逻辑回归分析确定独立预测因子用于构建诺莫图。

研究结果

HDP亚型和发病时间的分布

在训练队列中，妊娠期高血压是最常见的亚型(167例，49.7%)，其次是无严重特征的子痫前期(72例，21.4%)、重度子痫前期(81例，24.1%)和子痫(16例，4.8%)。验证队列中的比例分别为47.2%(68例)、24.3%(35例)、23.6%(34例)和4.9%(7例)。关于发病时间，训练队列中早发性HDP(<34周)发生84例(25.0%)，验证队列中发生40例(27.8%)。

训练集与验证集临床数据的比较

训练集和验证集在PPH、年龄、SBP、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、体重指数(body mass index, BMI)、孕周、分娩方式、孕次、蛋白尿、妊娠期糖尿病、胎儿体重、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、APTT、FIB、凝血酶时间(thrombin time, TT)、血小板计数(platelet count, PLT)、25(OH)D、HGF和ET方面均无统计学差异。

HDP患者PPH的单因素分析

PPH组与非PPH组在年龄、DBP、BMI、孕周、分娩方式、孕次、妊娠期糖尿病、胎儿体重、PT、TT和PLT方面无统计学差异。然而，两组在SBP、蛋白尿、APTT、FIB、25(OH)D、HGF和ET方面存在显著差异。

HDP患者PPH的多因素分析

多因素逻辑回归分析显示，SBP(OR=1.048)、蛋白尿(OR=2.494)、APTT(OR=1.212)和ET(OR=1.067)是HDP患者PPH的独立危险因素，而FIB(OR=0.656)、25(OH)D(OR=0.883)和HGF(OR=0.908)是独立保护因素。方差膨胀因子(variance inflation factor, VIF)分析显示所有VIF值均小于5，表明不存在显著的多重共线性。模型的Nagelkerke R2为0.522，表明具有中等至良好的解释力。

诺莫图模型的构建

基于多因素分析确定的七个独立因素，构建了预测HDP患者PPH风险的诺莫图模型。

预测模型的内部验证

通过10折交叉验证程序评估诺莫图的稳健性，模型平均AUC为0.874(95% CI: 0.838-0.910)，表明在重采样周期中具有一致的高区分度，证实了其预测性能的稳定性。

诺莫图模型的校准评估

在训练集和验证集中，诺莫图模型的C-index值分别为0.895和0.882。使用1000次Bootstrap重采样生成校准曲线，预测曲线与观察曲线紧密匹配。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进一步支持了模型的校准性能，训练集x2=2.114、P=0.977，验证集x2=10.093、P=0.259。

诺莫图模型区分能力的评估

受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析显示，训练集AUC为0.895(95% CI: 0.859-0.931)，敏感性75.6%，特异性86.2%，阳性预测值(positive predictive value, PPV)63.9%，阴性预测值(negative predictive value, NPV)91.6%；验证集AUC为0.882(95% CI: 0.811-0.953)，敏感性78.9%，特异性83.0%，PPV 62.5%，NPV 91.7%。

排除非常规生物标志物的敏感性分析

在排除HGF和ET的简化模型中，训练集AUC为0.827(95% CI: 0.781-0.873)，验证集AUC为0.841(95% CI: 0.762-0.920)，且校准良好，证实了模型的稳健性，同时证明了非常规生物标志物HGF和ET的增加预测价值。

通过决策曲线分析评估诺莫图模型的临床效用

决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)显示，在训练集中，模型在3-95%的阈值概率范围内提供净收益；在验证集中，模型在7-96%的阈值概率范围内展示临床效益。

研究结论与讨论

本研究针对HDP患者PPH这一危及生命的严重并发症，系统分析了相关风险因素，并成功构建了具有高预测性能的诺莫图模型。研究发现SBP、蛋白尿、APTT和ET是PPH的独立危险因素，而FIB、25(OH)D和HGF是保护因素，这一发现与HDP的病理生理机制高度一致。

SBP作为反映HDP严重程度的关键临床指标，其升高不仅意味着血管张力增加，还暗示着潜在的内皮损伤和系统性炎症，这些变化可能导致子宫收缩乏力、血小板聚集功能受损和凝血异常，从而增加产后出血风险。蛋白尿增加与肾灌注受损、凝血障碍和子宫收缩乏力相关，这些都是PPH的主要诱因。凝血功能指标中，APTT延长是HDP患者PPH的独立危险因素，而较高的FIB水平显示保护作用，这与既往研究结果一致。

非常规生物标志物的加入为模型增添了重要价值。25(OH)D缺乏会直接影响钙吸收，导致体内钙离子水平降低，影响子宫收缩力和凝血过程。HGF在血管生成、组织再生和抗炎反应中起关键作用，其水平降低可能增加妊娠并发症风险。ET作为一种有效的血管收缩肽，在HDP病理生理中发挥重要作用，其水平升高可能通过促进内皮功能障碍、增加血管阻力和损害子宫收缩力而导致不良结局。

本研究开发的诺莫图模型不仅在训练集和验证集中表现出高区分度和良好校准度，还通过DCA证明了在广泛阈值概率范围内的临床净效益。该工具为临床医生提供了一种直观而高效的预测工具，可用于HDP患者PPH风险的产前评估，从而实现更加个体化和精准的医疗干预。

然而，本研究也存在一定局限性。单中心回顾性设计可能限制结果的普适性；部分生物标志物如HGF和ET在常规产科实践中并不广泛可用，可能影响模型的即时临床可行性；尽管通过拆分样本方法进行内部验证显示良好的区分度和校准度，但给定使用的预测因子数量，过度拟合的潜在风险不能完全排除；PPH发生率(约25%)高于大多数报道的比率，即使在高危产科人群中也是如此，这可能影响模型的表观性能并限制其向低风险人群的推广性。

未来需要通过多中心前瞻性研究进行外部验证，并在多样化的临床实践环境中进行实际校准和临床净效益分析，以进一步确认该模型在更广泛人群中的适用性和可靠性。尽管如此，这项研究为HDP患者PPH风险预测提供了重要的工具和方法学基础，对改善孕产妇安全具有积极的临床意义。