血清结合型胆汁酸水平反映慢性肝病严重程度并预测患者生存：一项跨物种研究

为解决慢性肝病（CLD）中胆汁酸（BA）代谢紊乱与疾病进展关系的未明问题，研究人员开展了一项关于血清结合型胆汁酸（特别是牛磺鹅去氧胆酸TCDCA）与疾病严重程度及生存预后关联的跨物种研究。结果表明，血清结合型/游离型BA比值升高及甘氨酸/牛磺酸（G/T）比值降低与肝功能障碍、纤维化加重和生存率下降显著相关，其机制与肠道排泄减少和血液回流增加有关。该发现揭示了结合型BA可作为CLD预后评估的新型生物标志物，为临床干预提供了新靶点。

　　

在慢性肝病（Chronic Liver Diseases, CLD）的发展过程中，胆汁酸（Bile Acids, BAs）代谢紊乱一直被认为是推动疾病进展的关键因素之一。尽管已知血液中胆汁酸水平的升高与肝功能恶化、门静脉高压等严重并发症密切相关，但关于不同类型胆汁酸——特别是经过 conjugation（结合）处理的胆汁酸——在疾病中的作用仍有许多未解之谜。结合型胆汁酸，如与牛磺酸（taurine）或甘氨酸（glycine）结合的类型，通常被认为水溶性更高、毒性更低，是肝脏解毒的重要方式。然而，近年来的研究却提示，这类胆汁酸也可能在代谢综合征、痴呆甚至癌症恶病质等疾病中扮演“反派”角色。那么，在慢性肝病中，结合型胆汁酸究竟发挥着怎样的作用？它们能否成为评估病情和预测预后的可靠指标？

为了回答这些问题，来自日本三重大学的研究团队开展了一项跨物种的研究，同时分析了人类患者和实验大鼠的样本，系统探索了血清中结合型胆汁酸的水平、它们与游离型胆汁酸的比值、以及结合类型中甘氨酸与牛磺酸的比例（G/T 比值）与肝功能障碍、纤维化程度和患者生存之间的关系。研究还进一步从基因表达层面揭示了可能的机制。该成果近期发表在《Scientific Reports》上，为临床评估慢性肝病提供了新的思路和潜在标志物。

本研究主要依托临床队列和动物模型展开。研究人员收集了73例慢性肝病患者的血清样本，利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术精准测定了包括 glyco-（甘氨结合型）和 tauro-（牛磺结合型）在内的多种胆汁酸浓度。同时，通过四氯化碳（CCl₄）诱导的大鼠慢性肝病模型，模拟人类肝纤维化及肝硬化进程，检测了血清、肝脏及回肠组织中胆汁酸含量以及关键基因的表达情况。技术核心包括高精度质谱靶向代谢组学分析和实时定量PCR（qPCR）基因表达检测。

患者临床特征与胆汁酸谱分析

入组的73例患者平均年龄71岁，以男性为主，病因覆盖乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病（ALD）等。分析显示，不同病因组间胆汁酸谱无显著差异，提示胆汁酸变化更多反映的是肝病共性进程而非特定病因。

结合型胆汁酸与肝功能及纤维化指标显著相关

血清中多种结合型胆汁酸——包括 glyco-和 tauro-修饰的鹅去氧胆酸（GCDCA, TCDCA）、胆酸（GCA, TCA）等——与肝损伤标志物（如AST、ALT）、功能储备指标（白蛋白、凝血酶原时间）、纤维化指数（FIB-4）及血氨水平呈显著正相关。尤其值得注意的是，结合型/游离型胆汁酸的比值（如TCDCA/CDCA）也与上述指标密切相关，而G/T比值则呈负相关关系。这些关联在无显着 cholestasis（胆汁淤积）的患者亚组中仍然存在，说明结合型胆汁酸的改变在肝病早期即已出现。

结合型胆汁酸水平与比例可预测患者生存

在平均随访1005天后，31.5%的患者死亡。生存分析显示，高水平的TCDCA、TCA或低GCA/TCA比值预示着更差的总体生存率。Cox回归模型确认TCDCA和TCA是生存的显著预测因子，其预测效力与ALBI评分和FIB-4指数相当。

大鼠模型中验证结合型胆汁酸与肝损伤及纤维化的关系

在CCl₄诱导的慢性肝病大鼠中，血清结合型胆汁酸（包括 tauro-修饰的Muricholic Acid, TMCA）水平升高，且与肝损伤标志物（AST、ALT）及纤维化/炎症基因（如α-Sma、Col1a1、Timp1、Nlrp3）的表达呈正相关。这进一步支持了结合型胆汁酸在促进肝病进展中的作用。

肠道胆汁酸重吸收基因表达上调

研究还发现，慢性肝病大鼠回肠中负责胆汁酸重吸收的基因（Slc51a、Slc51b 和 Slc10a2）表达显著上调，提示肠道对胆汁酸的重吸收增强，这可能部分解释了血液中结合型胆汁酸水平升高的来源。

肝脏胆汁酸代谢基因表达与生存相关

在重度肝病大鼠中，肝脏胆汁酸摄取（Slc10a1）、结合（Baat）、排泄（Abcb11、Mrp2）等相关基因的表达下调，而合成酶基因（Cyp7b1）表达上调。这些基因的表达变化与大鼠的生存结局密切相关：死亡大鼠的肝脏Baat、Abcb11、Mrp2等基因表达显著降低，肝内胆汁酸水平也明显下降。Baat基因表达与纤维化、炎症基因及肝功能指标呈强负相关。

本研究通过人群与动物模型相结合的方式，揭示了血清结合型胆汁酸（特别是TCDCA）在慢性肝病中的重要意义：它们的水平升高以及G/T比值的下降不仅反映了肝损伤和纤维化的严重程度，更是预测患者生存的独立危险因素。从机制上讲，慢性肝病中肝脏胆汁酸代谢和排泄功能受损，导致更多胆汁酸进入血液；同时肠道重吸收增强，进一步加剧了血液中结合型胆汁酸的累积。这一恶性循环促进了肝脏炎症和纤维化的进展。

该研究的发现为临床实践提供了新的视角：血清结合型胆汁酸谱（尤其是TCDCA水平和G/T比值）有望成为评估慢性肝病预后的新型生物标志物，弥补现有指标的不足。未来，针对胆汁酸代谢通路（如Slc10a2或Baat）的干预或许能为治疗慢性肝病提供新的策略。