精神病基因组学联盟自杀工作组共识：定义自杀相关表型标准化方案推动遗传学研究

本刊推荐：为解决自杀相关表型（SI/SA/SD）在遗传学研究中的异质性问题，精神病基因组学联盟自杀工作组（PGC SUI）开展了表型定义标准化研究。通过制定共识性操作指南，明确了自杀意念（SI）、自杀企图（SA）和自杀死亡（SD）的规范定义，提出了从临床访谈、量表到电子健康记录（EHR）的多源数据整合方案。该协议显著提升跨队列研究的可比性，为大规模遗传meta分析提供标准化框架，对解析自杀行为的遗传机制具有里程碑意义。

　　

自杀是全球重要的公共卫生问题，每年有数百万人因自杀行为失去生命。尽管研究表明自杀行为具有遗传性，但其遗传机制研究长期面临重大挑战：自杀相关表型——包括自杀意念（Suicidal Ideation, SI）、自杀企图（Suicide Attempt, SA）和自杀死亡（Suicide Death, SD）——在临床定义上存在显著异质性，不同研究采用不同的评估工具、诊断标准和数据来源，导致跨研究比较和遗传发现困难重重。更复杂的是，这些表型不仅彼此重叠，还常与精神疾病（如抑郁症、双相障碍）和非自杀性自伤（Non-Suicidal Self-Injury, NSSI）行为共存，使得遗传信号的解析变得尤为棘手。

为了解决这些难题，精神病基因组学联盟自杀工作组（Psychiatric Genomics Consortium Suicide Working Group, PGC SUI）集结了全球临床专家、遗传学家和研究人员，共同制定了首个针对自杀相关表型的标准化表型定义协议。这项开创性工作发表于《Molecular Psychiatry》，旨在为未来大规模遗传研究提供统一、可操作的框架，推动对自杀行为生物学基础的深入理解。

研究人员主要采用了共识性指南制定方法，结合文献综述、专家工作组讨论和多轮迭代修订。关键技术支持包括：对现有评估工具（如哥伦比亚自杀严重程度评定量表C-SSRS、复合性国际诊断访谈CIDI）的系统评估、电子健康记录（EHR）的国际疾病分类（ICD）代码提取与验证、死亡登记系统的数据整合，以及通过多中心协作实现的大样本队列（如百万退伍军人计划MVP、iPSYCH队列）的遗传数据整合分析。

表型定义标准化框架

研究团队首先明确了SI、SA和SD的核心定义：SI指个体考虑结束生命（伴或不伴具体计划）；SA指个体采取可能导致自我伤害的行动并至少存在部分死亡意图；SD指由自我伤害行为直接导致的死亡。针对遗传研究中常见的表型混淆问题，协议强调应对各表型进行独立分析而非合并，以保留其遗传特异性。控制组定义则要求排除存在目标表型或更严重自杀行为的个体，但保留患精神疾病的个体以避免选择偏倚。

多源数据整合方案

针对不同数据来源（临床访谈、自评量表、EHR和死亡登记），研究提出了具体操作指南：对于量表数据，要求使用明确提及"自杀企图"、"死亡意图"等关键术语的条目，避免使用模糊表述（如"伤害自己"）；对于EHR数据，建议将ICD代码与临床笔记的自然语言处理（NLP）算法结合使用以提高准确性；对于死亡记录，强调采用国家级登记系统数据并排除意图不明死亡（UDI）病例。

异质性处理策略

针对跨评估时间点（终生vs.近期）和工具的不一致报告，协议提出"任何可信的阳性报告均应视为病例"的原则，基于研究发现23-43%的个体在不同时间点对自杀行为的报告存在差异，这主要源于回忆偏倚而非虚假报告。对于PHQ-9第9项等最小化表型，建议通过计算SNP遗传力（h²_SNP）和遗传相关性进行基准测试，确保数据质量。

共病精神疾病处理

鉴于自杀行为与精神疾病的高共病率（SI：43-52%，SA：55-66%，SD：60-98%），协议明确反对从对照组排除精神疾病患者，因为这会引入频谱偏倚（Fig. 1C），导致遗传关联实际上反映的是精神疾病而非自杀行为本身的信号。相反，应通过充分筛查确保对照组无目标自杀行为即可（Fig. 1B）。

研究结论强调，自杀相关表型应被视为独立的临床类别而非单纯的精神症状，证据包括：其具有独立于精神疾病的遗传风险（遗传相关系数r_g=0.53-0.84且显著低于1）；DSM-5-TR已将自杀行为列为独立诊断代码；氯氮平和氯胺酮等药物可特异性降低自杀风险而不完全依赖对精神症状的改善。该协议的实施将显著提升跨研究数据的可比性，增加统计效能，为解析自杀行为的遗传架构奠定基础。

尽管存在部分局限性（如未排除更严重表型个体可能降低特异性；文化语境适应性不足），但这一标准化框架代表了自杀遗传学研究的重要转折点。未来研究应优先收集个体层面表型数据，支持中心化表型重构，并通过持续修订适应新兴证据。最终，这一努力将加速发现自杀行为的生物标志物和治疗靶点，为预防干预提供科学依据。