综述：骨质疏松症的新疗法——临床进展——2025年

《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：Novel therapies in osteoporosis – Clinical update – 2025

骨质疏松症患者因疾病、治疗、共病等因素骨折风险高，需优化治疗。本文系统回顾了传统抗骨吸收药物（如双膦酸盐、 Denosumab）及新型骨形成促进剂（如Teriparatide、Abaloparatide、Romosozumab）的机制、疗效及安全性，提出联合序贯治疗（Anabolic后接Antiresorptive）可提升骨密度和骨折预防效果。同时探讨了炎症通路（TNF-α、IL-6等）和Wnt信号通路（Sclerostin、DKK1抑制剂）的靶向治疗潜力，以及生物类似药、基因疗法等新兴方向。最后强调个性化治疗和精准监测的重要性。

　　骨质疏松症是一种常见的系统性代谢疾病，其主要特征是骨密度和骨质量下降，导致骨骼变得脆弱，从而增加骨折风险。骨质疏松症的发病机制与骨重塑过程的失衡密切相关，具体表现为骨吸收超过了骨形成。这种失衡可能由多种因素引起，包括年龄增长、激素水平变化、遗传因素、营养状况、生活方式（如吸烟和缺乏运动）以及某些疾病或药物的影响。因此，理解骨重塑的机制对于骨质疏松症的治疗具有重要意义。

骨重塑是一个动态且持续终生的过程，涉及骨吸收细胞（破骨细胞）、骨形成细胞（成骨细胞）和机械感知细胞（骨细胞）之间的协调作用。这一过程包括激活、吸收、逆转、形成、矿化和静止等阶段。在激活阶段，破骨细胞前体被招募到骨表面并分化为成熟的破骨细胞。在吸收阶段，破骨细胞附着于骨表面，分泌氢离子和溶酶体酶（如猫蛋白酶K），形成酸性微环境，溶解骨的矿物质成分并降解有机基质。在形成阶段，成骨细胞合成和分泌骨样组织，这是一种未矿化的骨基质，主要由I型胶原蛋白组成。在矿化阶段，钙磷酸盐晶体沉积在骨样组织中，形成羟基磷灰石。最后，在静止阶段，骨表面被骨衬细胞覆盖，完成骨重塑周期。这一过程受到多种系统性因素和局部因素的调控，如甲状旁腺激素、维生素D、降钙素以及生长因子和细胞因子。任何阶段的紊乱都可能导致骨丢失和骨质疏松症的发生。

骨质疏松症的治疗策略经历了显著的演变，从传统的抗吸收药物向新型药物和联合治疗方案发展。抗吸收药物如双膦酸盐仍然是骨质疏松症治疗的一线药物，它们通过多种机制抑制破骨细胞功能，包括干扰氮含双膦酸盐的甲羟戊酸途径。然而，长期使用这些药物可能伴随一些严重的不良反应，如颌骨坏死和不典型股骨骨折，因此需要谨慎使用，并考虑在适当的情况下暂停用药。另一方面，成骨药物如特立帕肽和阿巴洛肽，通过刺激骨形成，为高风险患者提供了新的治疗选择。双膦酸盐和地诺单抗的联合使用在某些研究中显示出更好的骨密度提升效果，而地诺单抗本身由于其可逆性，可能在停药后迅速导致骨密度下降和骨折风险增加。

在这一背景下，双效药物如罗莫佐单抗的出现代表了骨质疏松症治疗的重要进展。罗莫佐单抗是一种针对 sclerostin 的单克隆抗体，通过阻断 sclerostin 对 Wnt/β-连环蛋白信号通路的抑制作用，从而促进成骨细胞介导的骨形成并同时减少破骨细胞介导的骨吸收。这种独特的双重作用机制使得罗莫佐单抗在提高骨密度和骨强度方面比传统的口服双膦酸盐或特立帕肽更具优势。尽管罗莫佐单抗在临床试验中表现出良好的疗效，但其安全性和心血管风险仍然是关注的焦点，因此在使用前需要进行全面的风险评估。

此外，针对炎症的生物制剂在骨质疏松症治疗中也显示出潜在的益处。炎症在骨质疏松症的发病机制中扮演着重要角色，尤其是在绝经后女性和老年人中。例如，TNF-α 抑制剂如阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗可以减少骨吸收，从而改善骨密度。然而，这些药物并非专门用于骨质疏松症治疗，且其对骨折风险的独立影响尚未完全明确。其他如 IL-6 抑制剂、T 细胞共刺激阻断剂和 JAK 抑制剂等，也在探索其对骨代谢的潜在影响，但其安全性和有效性仍需进一步研究。

当前的治疗策略还包括生物类似物的开发，如地诺单抗的生物类似物 CT-P41、RGB-14-P 和 QL1206。这些药物旨在提高患者对有效抗吸收治疗的可及性，同时保持其疗效。然而，一些新型药物如奥达纳西布和罗纳卡雷特因安全性和疗效问题而停止开发，这凸显了在开发新型骨质疏松症治疗药物时，平衡疗效与安全性的重要性。

对于风湿科医生而言，选择合适的治疗方案需要考虑患者的具体情况，包括骨折风险、骨密度水平和治疗史。高风险患者，如那些有近期骨折史或多个骨折风险因素的人，可能更适合首先使用成骨药物，随后过渡到抗吸收药物，以维持骨密度的提升。同时，风湿科医生在患者治疗过程中需要密切监测安全性和治疗反应，特别是对于涉及心血管风险或骨代谢相关副作用的药物。此外，确保患者获得足够的钙和维生素D摄入，以及推荐适当的运动，如负重和抗阻训练，对于骨质疏松症的综合管理至关重要。

随着对骨质疏松症发病机制的深入了解，未来的研究方向将集中在优化治疗方案、开发更安全有效的药物、以及探索个性化治疗策略。这些研究包括对新型药物和治疗技术的开发，如Wnt通路调节剂、炎症靶向治疗、骨细胞代谢调控以及非药物干预措施。同时，研究还将关注如何通过改进药物输送系统、基因疗法和RNA相关技术来提高治疗效果和患者依从性。这些进展有望为骨质疏松症患者提供更全面和个性化的治疗选择，从而有效预防骨折，同时确保治疗的安全性和耐受性。