综述：非编码RNA（ncRNA）介导的巨噬细胞极化在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的调控机制研究进展

本综述系统探讨非编码RNA（ncRNA）通过调控巨噬细胞极化影响NAFLD（现称MASLD）发生发展的分子机制，重点阐述miRNA/lncRNA/circRNA通过调节炎症信号通路和细胞间通讯在肝病进展中的作用，并展望基于ncRNA的靶向治疗策略临床转化前景。

　　

引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一种与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的代谢性肝病，已成为全球重大公共卫生问题。最新流行病学数据显示其全球患病率高达38%，且与肥胖流行趋势同步上升。国际专家共识近期将其重新定义为代谢相关脂肪性肝病（MASLD），以更准确反映其病理生理特征。该疾病谱涵盖从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化直至肝细胞癌（HCC）的渐进式发展过程，同时与2型糖尿病、慢性肾病及心血管疾病等全身性疾病密切相关。

发病机制与免疫炎症核心作用

NAFLD发病机制具有多因素特征，脂毒性、氧化应激和内质网应激等过程共同构成疾病发展的基础。其中免疫炎症反应处于核心地位——促炎细胞因子、脂质介质和细菌产物持续激活肝脏巨噬细胞并招募循环单核细胞来源的巨噬细胞，从而加剧肝脏炎症损伤。巨噬细胞通过M1（经典激活）和M2（替代激活）两种极化表型调控炎症反应与组织修复。M1型巨噬细胞在NAFLD脂肪变性阶段分泌大量炎症细胞因子和活性氧（ROS），显著促进肝脏炎症与损伤；而M2型巨噬细胞则通过抗炎、免疫调节和组织修复功能限制疾病进展。这两种表型的动态平衡破坏被视为疾病向肝硬化和HCC恶性转化的重要分子机制。

非编码RNA的调控网络

非编码RNA（ncRNA）在NAFLD发生发展中扮演关键角色：microRNA（miRNA）通过结合信使RNA（mRNA）导致翻译抑制或降解；长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）则作为竞争性内源RNA吸附miRNA，间接调控基因表达。此外，ncRNA还能直接与蛋白质相互作用影响信号通路功能。在NAFLD向肝硬化与HCC进展过程中，异常的ncRNA表达已被证实能够改变巨噬细胞表型与功能，形成复杂的调控网络。

巨噬细胞极化在NAFLD中的关键作用

肝脏巨噬细胞主要分为两个亚群：源于骨髓造血干细胞的单核细胞源性肝巨噬细胞（MoMFs），其在炎症部位分化并产生炎症介质；以及具有自我更新能力的库普弗细胞（KCs），作为肝脏定居巨噬细胞承担免疫监视功能。在NAFLD微环境中，脂质过载和炎症信号驱动巨噬细胞表型转换——M1型促进炎症放大和胰岛素抵抗，而M2型则参与炎症消退和组织重建。这种极化状态的动态变化贯穿NAFLD全过程，成为疾病转归的决定性因素。

miRNA对巨噬细胞极化的精细调控

miRNA作为长度约22核苷酸的内源性单链RNA分子，通过转录后调控机制精确指导巨噬细胞极化。研究发现M1和M2型巨噬细胞具有截然不同的miRNA表达谱：miR-34a通过抑制Klf4表达促进M1极化；miR-155增强NF-κB信号通路活性；而let-7c则通过靶向C/EBPδ阻遏M2型分化。在库普弗细胞中，miR-9通过下调PPARδ诱导促炎反应，miR-124则通过STAT3信号通路抑制M1极化。这些miRNA通过调控关键转录因子和信号节点，构成巨噬细胞极化的分子开关。

lncRNA与circRNA的交叉对话

长链非编码RNA通过ceRNA机制参与调控：lncRNA Neat1作为分子海绵吸附miR-139-5p，解除对Notch1通路的抑制从而促进M1极化；lncRNA H19通过miR-130b/PPARγ轴驱动M2型分化。环状RNA则展现出更稳定的调控特性：circRNA_0001805通过miR-106a-5p/TLR4轴放大炎症反应；circRNA_002581通过ceRNA网络调节自噬流影响肝星状细胞活化。这些ncRNA形成多层级的调控网络，通过细胞外囊泡在肝细胞与巨噬细胞间传递脂毒性信号，扩大免疫失调与纤维化效应。

靶向ncRNA的治疗策略

当前NAFLD治疗主要依赖生活方式干预和糖尿病/降脂药物，但特异性治疗手段仍显匮乏。基于ncRNA的治疗策略分为两类：特异性干预包括miRNA模拟物（如miR-34a拮抗剂）或抑制剂（如anti-miR-155寡核苷酸）；非特异性干预则涉及外泌体载药系统或化合物介导的调控（如二甲双胍通过miR-34a/SIRT1轴调节巨噬细胞极化）。新兴的巨噬细胞靶向递送系统（如甘露糖修饰的纳米颗粒）显著提高治疗特异性，但仍面临脱靶效应、体内稳定性和免疫原性等挑战。

临床转化前景与挑战

ncRNA疗法从基础研究向临床转化需解决三大核心问题：首先需要建立疾病分期特异的给药策略——脂肪变性期侧重抗炎ncRNA递送，纤维化期需协同靶向肝星状细胞；其次需开发组织特异性递送系统，利用巨噬细胞表面标志物（CD206、TREM2等）实现精准靶向；最后需解决规模化生产、稳定性和安全性问题。类器官模型和人工智能预测平台的应用将加速候选ncRNA药物的筛选与优化。

结论与展望

ncRNA通过精细调控巨噬细胞极化状态在NAFLD进程中发挥核心作用。未来研究应着重于：解析ncRNA-巨噬细胞互作网络在MASLD不同阶段的动态变化规律；开发时空特异性基因递送系统；建立基于ncRNA分子分型的个体化治疗策略。通过整合多组学数据与临床信息，基于ncRNA的巨噬细胞靶向调控有望为NAFLD诊断和治疗提供突破性解决方案。