综述：捍卫维生素D充足性——一个视角

本综述深入探讨了维生素D在骨骼健康外的潜在作用，系统评估了近年大型随机对照试验（RCT）证据。文章指出，尽管观察性研究提示低血清25(OH)D水平与多种疾病风险相关，但多数RCT在基线充足（血清25(OH)D >50 nmol/L）人群中未显示补充维生素D对心血管疾病、癌症、2型糖尿病及全因死亡率有显著益处。作者强调了维生素D在骨骼生理中的核心地位，并讨论了当前研究的局限性（如试验人群基线水平、伦理问题）及未来研究方向，为临床实践（如针对性检测与补充）提供了重要参考。

　　

维生素D生理学

“维生素D”指的是一组脂溶性激素和前激素，其最具生物活性的形式是1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)₂D，骨化三醇），而其主要循环形式是其直接前体25-羟基维生素D₃（25(OH)D，骨化二醇），其效力比1,25(OH)₂D低1000倍。维生素D的前体包括麦角钙化醇（维生素D₂）和胆钙化醇（维生素D₃）。维生素D₃在人体皮肤中当7-脱氢胆固醇暴露于UV-B光时产生。这些前体主要在肝脏中通过25-羟化酶（由基因CYP2R1编码）的作用转化为25(OH)D，然后在肾脏和一些其他组织中，在1α-羟化酶（由CYP27B1编码）的存在下进行进一步羟基化，产生1,25(OH)₂D。此外，24-羟化酶（CYP24A1）通过灭活25(OH)D和1,25(OH)₂D来控制维生素D水平，防止其过度积累。

1,25(OH)₂D是转录因子维生素D受体（VDR）的生理配体。其与VDR的结合调控启动子区域含有维生素D反应元件（VDREs）的基因表达。维生素D最明确的生理作用是控制矿物质稳态，VDR失活突变会导致遗传性维生素D抵抗性佝偻病。然而，VDR在全身广泛表达，包括许多非钙调节组织（如大脑、免疫细胞、胰腺、结肠），表明1,25(OH)₂D可能调节多种其他身体功能，包括促进大脑轴突生长、单核-巨噬-破骨细胞谱系细胞的成熟以及胰腺胰岛素分泌。

维生素D的潜在健康影响

维生素D在骨骼健康中的作用已很明确，是预防和治疗各种佝偻病和骨软化症的有效药剂。观察性研究显示，血清25(OH)D水平从20 nmol/L（缺乏）增加到>50 nmol/L（充足）可导致髋部骨密度（BMD）增加。相反，低维生素D水平与老年人骨折风险增加相关。

肌肉减少症（与年龄相关的肌肉质量和力量丧失）是跌倒和随之发生骨折的主要风险因素。VDR在骨骼肌中表达并调节基因表达，对肌肉代谢和胰岛素敏感性有积极影响。维生素D缺乏的一个关键特征是严重的近端肌无力以及形态学变化。在老年受试者中补充维生素D改善了近端肌力、步速和平衡能力。然而，最近的荟萃分析表明，中高剂量的短期维生素D补充并不能改善普通人群的肌肉力量或平衡，益处显然仅限于维生素D缺乏或肥胖的特定亚组。

最显著的研究领域之一是维生素D与全因死亡率的关系。流行病学研究表明，一个人的维生素D水平与死亡率增加之间存在潜在联系。多项研究和荟萃分析报告显示，血清25(OH)D水平与全因死亡率之间存在反向J型曲线关系，最低风险出现在50-60 nmol/L之间。这些发现支持了维生素D可能对影响全因死亡率的疾病（如癌症、心血管疾病）具有保护作用的假设，并且补充维生素D可能有益于降低这些疾病导致的死亡率。

心血管疾病（CVD） 与维生素D的关系已被深入研究。VDR在心脏和血管中表达，有证据表明VDR介导的信号传导通过靶向关键基因（如肾素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血栓调节蛋白）影响心血管健康。多项观察性研究注意到血清25(OH)D水平与心血管病理和风险因素（包括代谢综合征、高血压、高脂血症）之间存在反向关系。荟萃分析表明，血清25(OH)D水平低于60 nmol/L时，CVD的相对风险（RR）随着水平降低而增加。

低维生素D状态也与重要心血管风险因素的发展有关，包括高血压、2型糖尿病和代谢综合征。维生素D在葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中的作用引起了特别关注。荟萃分析显示，血清25(OH)D每增加10 nmol/L（从20到160 nmol/L），2型糖尿病的RR为0.96，血清25(OH)D水平约50 nmol/L时风险显著降低。此外，25(OH)D水平≤50 nmol/L与高血压和高甘油三酯血症的风险增加1.5倍，代谢综合征的患病风险增加2倍相关。

鉴于其对细胞增殖和分化的影响，维生素D在癌症预防中的潜在作用也得到了探索。观察性研究和荟萃分析在确定维生素D状态是否影响癌症发病率和死亡率方面结果不一致，这取决于癌症类型。最一致的关联是维生素D与结直肠癌之间的关系，荟萃分析报告较低的维生素D膳食摄入量和较低的血清25(OH)D水平与结直肠癌的发病率和复发率增加相关。

维生素D补充剂的临床试验

上述观察性研究的结果引发了调查维生素D补充对人群水平影响的临床试验。几项研究侧重于维生素D在从骨骼健康角度被视为充足/补充充足的人群中的潜在益处。这些试验涉及广泛的健康结果，包括死亡率、CVD、糖尿病、癌症、骨密度、骨折和衰弱。

主要的大型RCT包括：

• •
  D-Health试验：在澳大利亚普通人群中进行，每月补充60,000 IU维生素D，中位随访5.7年。基线血清25(OH)D水平未测量，但安慰剂组平均水平估计较高。结果显示，补充维生素D与全因死亡率、癌症死亡率或心血管疾病死亡率无显著相关性。对心血管结局的次要分析显示主要心血管事件（包括心肌梗死）的比率有临界减少，但需要治疗的人数（NNT）很高。在跌倒和骨折风险方面也未观察到显著效果。
• •
  VITAL试验：在美国进行，每日补充2,000 IU维生素D和/或1克omega-3脂肪酸，涉及25,871名参与者，基线维生素D水平充足。维生素D补充并未显著降低浸润性癌症或主要心血管事件的发病率，全因死亡率的HR为0.99。然而，在排除最初两年数据的事后分析中观察到癌症死亡率的降低，并且在按BMI分层分析中，正常体重者中观察到转移性或致命性癌症发生率的降低。辅助研究显示维生素D对骨折发生率或BMD变化无影响。事后随访发现，接受维生素D的受试者中确诊自身免疫性疾病的发病率显著降低。
• •
  ViDA试验：在新西兰进行，每月补充100,000 IU维生素D，中位随访3.3年，基线血清25(OH)D水平为64 nmol/L。结果显示，维生素D补充对CVD、跌倒、非椎骨骨折或所有癌症的累积发生率没有影响。在基线血清25(OH)D水平≤50 nmol/L的亚组中，结果也相似。一项骨密度子研究显示，仅在基线严重缺乏的参与者中，补充对脊柱和股骨颈BMD有保护作用。
• •
  DO-HEALTH试验：在欧洲较年长成年人中进行，每日补充2,000 IU维生素D，基线血清25(OH)D水平为57.5 nmol/L。结果显示，补充剂对衰弱前期或衰弱的几率、非椎骨骨折或总跌倒率没有显著影响。
• •
  D2D试验：针对高风险人群预防2型糖尿病（T2DM），每日补充4,000 IU维生素D，基线水平充足。维生素D补充并未显著降低发生T2DM的风险。然而，后续的参与者水平荟萃分析报告显示，维生素D补充使从糖尿病前期进展为T2DM的风险显著降低了15%。对D2D的事后分析显示，在基线维生素D缺乏的亚组中，维生素D补充显著降低了进展为T2DM的风险。

这些RCT的总体发现表明，在所描述的不同人群和临床环境中，维生素D补充没有主要的健康益处。这一总体发现与这些及其他随机对照试验的综合荟萃分析结果一致。需要注意的是，这些研究是在被认为对骨骼健康而言维生素D充足的人群中完成的。

维生素D随机对照试验的挑战与局限性

正如先前描述的观察性研究所报告，在维生素D状态与疾病之间观察到非线性关联，特别是对于全因死亡率以及CVD、癌症、跌倒和骨折的风险。这表明当血清25(OH)D水平低于50 nmol/L时，疾病风险升高，而在更高浓度下未观察到风险的实质性变化。这表明，针对维生素D补充对全癌症、CVD、2型糖尿病和其他非骨骼疾病结局风险影响的RCT应侧重于血清25(OH)D水平较低（例如<40 nmol/L）的研究人群。因此，在维生素D充足的人群中进行试验可能会掩盖补充剂对疾病风险的影响并削弱统计效力。

专门招募基线维生素D水平低下的参与者存在实际和伦理挑战。研究人员将不得不告知潜在参与者他们的维生素D状况，这可能导致一些不足/缺乏者选择退出以自行补充，而不是冒被随机分配到安慰剂组的风险。更重要的是，为了随机化而故意对已确诊缺乏的个体隐瞒广泛推荐的干预措施存在伦理问题。

此外，维生素D RCT与涉及药物剂的RCT有根本不同。与药物不同，安慰剂组不可能零暴露于维生素D，因为它通过阳光照射和饮食自然获取。维生素D补充剂的广泛可获得性进一步增加了对照组污染的风险。此外，获取血清25(OH)D检测结果可能会使安慰剂组的参与者揭盲。

所检查的几种疾病结局（如“所有癌症”）具有比所讨论研究的随访时间更长的潜伏期。所有讨论的试验中位随访期均少于5.5年，这意味着维生素D的积极效应可能在更长的随访期后出现。

最后，一些研究人员提出，维生素D缺乏可能是健康状况不佳的一个标志，而不是疾病风险增加的直接原因。这种区分可能有助于解释观察性和干预性研究之间的不一致，并表明在设计新的干预研究时需要谨慎。

维生素D在骨骼健康中的持续重要性

尽管围绕维生素D补充潜在额外骨骼益处的兴奋因RCT阴性结果而减弱，但维生素D在骨骼生理学中继续扮演关键角色，并且仍然是骨质疏松症研究和治疗不可或缺的一部分。

维生素D缺乏导致肠道钙和磷酸盐吸收减少。在轻度维生素D缺乏形式中，这导致继发性甲状旁腺功能亢进，伴有血清PTH和骨转换增加，以及相关的磷酸盐消耗，导致老年人骨丢失和骨折。因此，所有髋部骨折中有5-10%归因于维生素D缺乏。更严重的长期维生素D缺乏导致新形成的类骨质组织矿化减少，引起骨软化症。

除了与维生素D缺乏相关的风险外，还有报告称血清25(OH)D水平与跌倒和骨折发生率之间存在U型关联。这表明虽然低血清25(OH)D水平增加风险，但过高的浓度也可能有害，突出了对肌肉骨骼健康存在最佳“最低点”区间的重要性。

最近一项对维生素D RCT的伞状回顾发现，钙和维生素D（而非单独维生素D）使髋部骨折减少了16-39%，总骨折减少了5-26%。这些发现通常是由高风险维生素D缺乏人群（即年老、衰弱、住院者）中的事件驱动的，这些人群也经常以膳食钙摄入不足为特征。

临床指南经常推荐维生素D补充作为骨质疏松症管理的基本步骤。确保患者在开始骨质疏松治疗前维生素D充足是管理的一个关键方面，例如避免抗骨吸收药物引起的低钙血症。骨质疏松药物的临床试验通常采用一种研究设计，其中治疗组接受研究药物加钙和维生素D，安慰剂组单独接受钙和维生素D。因此，骨质疏松药物已证明的抗骨折疗效通常是在与钙和维生素D补充联合下观察到的，这反映了标准试验设计和临床实践。此外，有证据表明某些双膦酸盐的疗效在维生素D缺乏时会降低。因此，在开始骨质疏松治疗前评估和纠正维生素D缺乏对于优化治疗结果、增强骨密度改善和降低低钙血症风险非常重要。

展望未来

随着我们对维生素D在健康中作用的认知深入，进一步研究的必要性变得显而易见。尽管有大量大型RCT研究维生素D，但其对骨骼生理学之外健康的更广泛影响仍存在显著不确定性。对ClinicalTrials.gov的回顾揭示了对维生素D补充在各种领域潜在益处的持续研究，包括婴儿免疫健康、妊娠并发症和心理健康。

鉴于先前RCT在招募和研究维生素D缺乏人群方面面临的挑战，设计未来专门针对此类群体的研究可能不切实际。然而，当前的内分泌学会指南建议不对年轻健康成年人进行常规维生素D检测，这应创造机会进行信息丰富的临床试验，研究维生素D补充作为干预措施的效果。此外，解决这些不确定性可能需要未来研究纳入比近期大型研究中典型的5年期限更长的随访期，以及结合临床试验、孟德尔随机化研究和其他观察性方法。

几个关键问题仍未得到解答。针对不同健康结局和人群亚组的最佳维生素D补充方案（包括剂量和频率的考虑）仍不清楚。虽然一些试验证据表明每日补充维生素D可能比不频繁（如每周或每月）给药带来更好的结果，但维生素D状态和对补充反应的个体间差异值得进一步研究。此外，妊娠期和生命早期维生素D缺乏对后期青少年和成人健康结局的影响是需要更全面研究的领域。

总之，虽然不普遍推荐广泛筛查血清维生素D水平，但对高危个体进行针对性测量仍然是合适的（例如，患有骨质疏松症和骨骼健康问题、低钙血症和吸收不良综合征的个体）。对于那些被发现维生素D不足（血清25(OH)D水平<50 nmol/L）的人，我们建议补充维生素D，并考虑到冬季月份大约10 nmol/L的下降。我们建议在低于50 nmol/L（20 ng/mL）时进行干预，源于大量观察性证据将这些水平与各种不良健康结局风险升高联系起来，包括骨折风险和肌无力增加、全因死亡率、心血管事件、2型糖尿病和代谢综合征风险更高。虽然主要随机对照试验大多为中性或干脆阴性，但这些试验通常在基线血清25(OH)D水平较高（>50 nmol/L）的人群中进行。然而，支持对骨骼健康角度已补充维生素D充足的人补充维生素D的证据有限。由于维生素D不足/缺乏的影响似乎需要数年时间才能显现，促进个体终身维生素D充足似乎可能带来长期健康益处。