综述：小窝蛋白在细胞外囊泡中的作用：调控糖尿病相关心血管疾病中的器官间通讯

本综述系统阐述了小窝蛋白（Caveolin）通过调控小细胞外囊泡（sEVs）介导器官间通讯的新机制，重点揭示了Caveolin-1在糖尿病心血管病变中调控胰岛素信号传导、氧化应激及代谢紊乱的核心作用，为心血管代谢疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

为什么小窝蛋白在生理性心血管事件中至关重要？

细胞防御系统的激活依赖于细胞膜作为细胞与外界环境的前沿界面。细胞膜上的天然结构——小窝（caveolae）在其中发挥着关键作用。这些富含胆固醇、鞘脂和小窝蛋白家族的Ω形膜内陷结构广泛分布于脂肪细胞、内皮细胞和心肌细胞中，通过介导细胞外物质（包括sEVs）的摄取与释放，实现快速高效的细胞通讯。

小窝蛋白调控细胞外囊泡包装、摄取和细胞通讯的作用

最新研究表明，小窝蛋白（Caveolin）在细胞外囊泡（EVs）的生物发生中扮演着重要角色。EVs膜与小窝膜及脂筏组分相似，均富含胆固醇和鞘脂。值得注意的是，Caveolin-1（Cav1）作为一种可分泌蛋白，能被整合到外泌体（exosomes）中并直接影响囊泡货物的组成。这些货物既可在囊泡生物发生阶段从细胞质中募集，也可通过膜融合机制动态加载。Cav1通过调控sEVs的生成与释放，成为器官间信号传导的核心调控者。

小窝蛋白介导的细胞外囊泡会成为心血管疾病的主要参与者吗？

作为EVs的关键组分，Cav1参与多种蛋白运输途径。一方面，小窝蛋白依赖的内吞作用促进细胞外物质的摄取；另一方面，它又参与细胞内物质的排泄，最终形成在心血管疾病中起核心作用的细胞外囊泡。大量研究表明，干细胞来源的EVs通过传递保护性信号分子显著改善心脏功能，而Cav1缺失则会导致病理性sEVs分泌增加，加速动脉粥样硬化进程。

糖尿病中的小窝蛋白和细胞外囊泡

小窝和小窝蛋白在糖尿病等代谢性疾病中的作用存在学术争议。作为信号转导平台且分布广泛，要明确其在特定疾病中的具体功能颇具挑战。研究发现，肥胖患者脂肪组织中Cav1表达升高，这可能与脂肪酸向质膜运输增加相关。在糖尿病模型中，Cav1通过调控sEVs介导的器官间通讯，影响胰岛素分泌、胰岛素信号传导（insulin signaling）和胰岛素抵抗（insulin resistance）等多个关键生理过程。

结论与展望

过去十年的研究揭示了小窝蛋白不仅是结构蛋白，更是细胞生存调控通路的关键组分。通过Cav1基因敲除（Cav1KO）、Cav3KO及双基因敲除小鼠模型研究，小窝蛋白在心血管生理中的潜在作用日益明晰。它通过调节信号转导、细胞代谢和sEVs介导的器官间通讯，深度参与糖尿病相关心血管病变的发展进程。这些发现为开发针对心血管代谢疾病的新型治疗策略提供了重要理论基础。

资助支持

本研究获得美国国立卫生研究院（HL096686、HL-123404、HL158612、HL157495、HL173090）和美国心脏协会（24TPA1293530）的资助，同时获得阿拉巴马大学伯明翰分校工程学院创新学者奖的支持。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在任何可能影响本研究客观性的财务或其他利益冲突。

致谢

本综述中使用的图表通过Biorender和Figdraw平台制作。特别感谢孟志军博士的杰出贡献，其于2023年回到山西医科大学后在该领域取得了重要突破（山西省留学回国人员科技活动择优资助项目，项目编号：20230054）。