氯菊酯处理婴儿包裹布（Permethrin-Treated Wraps）在乌干达双盲随机对照试验中显著降低幼儿临床疟疾发病率

本随机双盲安慰剂对照试验表明，在已使用长效杀虫蚊帐（LLINs）的乌干达母婴群体中，使用氯菊酯处理的婴儿包裹布可显著降低幼儿临床疟疾发病率（IRR 0.34, P<0.001），为疟疾预防提供了与文化实践相结合的创新干预策略。

　　

背景

疟疾仍是撒哈拉以南非洲地区儿童死亡的主要原因。尽管近几十年来防治工作取得进展，但疟疾防控形势依然严峻。2023年全球报告近60万例疟疾死亡，其中95%发生在世界卫生组织非洲区域，且大部分为5岁以下儿童。杀虫剂抗性以及户外蚊虫叮咬活动增加（尤其在黎明和黄昏时段）是导致疟疾持续传播的主要因素。季节性疟疾化学预防（SMC）虽在传播高峰期有效，但在全年传播地区的可行性和可持续性尚不确定。疟疾疫苗可弥补部分防控缺口，但现有疫苗存在保护效力随时间的推移而减弱的问题，且在婴儿中的效果似乎不如幼儿。因此，需要补充性的创新干预措施。

在撒哈拉以南非洲许多地区，母亲常用当地购买的布料将幼儿背在身上，这种布称为“lesu”（乌干达西部称呼），通常用于携带从婴儿到2岁的幼儿，也可作为毯子或襁褓铺在地上或床上使用。因此，母婴双方每天大部分时间都与这块布接触。基于这一传统做法，研究者假设用杀虫剂处理包裹布可能为预防疟疾提供额外保护层。类似方法已用于军用制服以及难民衣物和毯子。处理包裹布具有多重潜在优势：针对最易出现重症疟疾和死亡的幼儿群体、与文化习俗相结合、防止户外和白天的蚊虫叮咬，以及最大限度减少与氯菊酯的直接接触（因包裹布穿在衣物外层）。

方法

试验设计

本研究在乌干达西部进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验。该地区有中度、全年性的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）传播，并有季节性高峰。主要蚊媒为冈比亚按蚊（Anopheles gambiae），其次为富氏按蚊（Anopheles funestus）。乌干达全国拟除虫菊酯抗性基因标记流行率超过90%。试验期间，该地区未开展室内滞留喷洒（IRS）或季节性疟疾化学预防（SMC）活动，疟疾疫苗尚未普及。

参与者

入选标准为年满18岁、其子女年龄在6~18个月之间的妇女。排除标准包括：HIV感染或镰状细胞病（因乌干达指南建议对这些人群进行疟疾预防）、已知拟除虫菊酯过敏、参加其他疟疾相关治疗研究。试验过程中修订方案，额外排除有双胞胎的母亲（因使用包裹布存在操作困难）。

招募与随机化

通过与社区卫生工作者合作招募受试者。获得书面知情同意后，进行家访，对母婴进行组氨酸富集蛋白2（HRP2）为基础的疟疾快速诊断测试（RDT）。检测阳性者按乌干达指南给予青蒿琥酯-本芴醇（artemether–lumefantrine）治疗。

按1:1比例将受试者随机分至使用氯菊酯处理包裹布（干预组）或假处理包裹布（对照组）。按儿童年龄（6~11个月或12~18个月）和试验地点分层，采用置换区组设计。现场由研究助理通过Research Electronic Data Capture（REDCap）系统完成随机化。试验参与者和临床医生对分组不知情。

干预措施

从当地供应商处采购2米×1米的蜡棉布。干预组包裹布浸泡于0.5%氯菊酯溶液（按生产商Sawyer Products说明配制），对照组则浸泡于清水进行假处理。两组包裹布在材料和外观上无差异，但氯菊酯有特殊气味无法掩盖。首次门诊访视（第0周）时，干预组获发2条经氯菊酯处理的包裹布，对照组获2条假处理包裹布。每4周门诊复治一次。所有参与者均获得新的拟除虫菊酯长效杀虫蚊帐（LLIN，PermaNet 2.0, Vestergaard）。

参与者每2周门诊随访一次，持续24周。每次访视完成简短健康问卷，临床官员对儿童进行检查（包括专项皮肤检查）。若儿童在访视期间发热或过去24小时内报告发热，则进行疟疾快速诊断测试（RDT）。检测阳性者按国家指南治疗（无并发症或重症疟疾由临床官员判定），阴性者按当地标准进一步评估。参与者记录儿童睡在蚊帐下的夜晚数。在试验中期（第12周）和结束（第24周），母亲提交过去2周包裹使用和清洗频率的记录，并采集儿童和母亲指尖血测血红蛋白。末次访视时，母亲完成半结构化访谈，了解其对包裹布的感知和使用体验。

母亲被要求在其子女出现急性发热性疾病时在两次访视间期来诊，进行相同临床评估。参与者因门诊出席和完成试验获得激励和交通津贴。

结局指标

主要结局为幼儿临床疟疾，定义为发热（体温≥38.0°C）或过去24小时内报告发热，且疟疾快速诊断测试（RDT）阳性。次要结局包括儿童血红蛋白变化、生长指标变化、营养状况变化、住院、无症状寄生虫血症、母亲血红蛋白变化、母亲临床疟疾。安全性结局包括母亲报告或临床官员记录的皮肤反应、住院和全因死亡。

统计分析

计划样本量400对母婴（每组200对），预计在24周试验期内以80%的统计效能检测出干预组临床疟疾发病率比对照组降低30%（发病率比IRR=0.70），双侧检验，I类错误0.05。假设对照组临床疟疾发病率为3.0例/100人周。按意向治疗（ITT）原则分析，遵循预先制定的统计分析计划。

结果

试验人群

2022年6月至2024年4月，共419名妇女报名筛查，6对（1.4%）不符合资格。完成413次家访，其中13名（3.1%）妇女HIV阳性被排除。最终400对（95.5%）母婴完成随机化：干预组和对照组各200对。两组各1名参与者报告丢失一条包裹布，均在下次访视时补发。人口学、家庭和临床特征两组均衡。儿童人口特征与东非农村儿科人群相似。家访时41名儿童（10.3%）疟疾RDT阳性并接受治疗（干预组20名[10.0%]，对照组21名[10.5%]）。首次门诊访视（第0周）时，62名儿童（15.5%）发热或报告发热，其中8名（12.9%）RDT阳性。

计划门诊访视5200次，实际完成5194次（99.9%），无失访。儿童睡在所提供的杀虫蚊帐下的报告夜晚数超过99%。两组每日包裹使用率均高，清洗频率相似。

主要结局

对参与儿童共进行741次有症状疾病的疟疾快速诊断测试，其中128次（17.3%）阳性：干预组34次（26.6%），对照组94次（73.4%）。干预组临床疟疾发病率为0.73例/100人周（95% CI, 0.51~1.02），对照组为2.14例/100人周（95% CI, 1.73~2.62）（发病率比IRR=0.34; 95% CI, 0.23~0.51; P<0.001；发病率差-1.41; 95% CI, -2.02~-0.83）。在整个24周随访期间，干预组首次发生临床疟疾的风险始终较低，24周时估计风险干预组为0.16，对照组为0.34（风险比RR=0.48; 95% CI, 0.33~0.69）。共21名儿童在试验期间多次发生临床疟疾：干预组2名（9.5%），对照组19名（90.5%）。

次要结局

共30名儿童入院治疗，其中24例因疟疾住院：干预组7名（3.5%），对照组17名（8.5%）。两组在12周和24周时血红蛋白变化和急性营养不良标志（如中上臂围）的变化相似。生长指标计算Z评分两组也相近，但变化方向与假设效应相反。

安全性结局

34名儿童出现不良事件：干预组20名（10.0%），对照组14名（7.0%）。皮疹是最常报告的事件，干预组17名（8.5%），对照组12名（6.0%）。所有皮疹均为轻度，无导致试验中止。对照组观察到1例重症疟疾（0.5%；单侧95% CI上限2.4）。干预组未发生严重不良事件。

讨论

在乌干达，母亲使用氯菊酯处理包裹布可显著降低其幼儿临床疟疾发病率。这一保护效果是在向所有参与者提供长效杀虫蚊帐（LLINs）且报告使用率很高的背景下实现的。不良事件轻微，发生频率低且两组相似。结果表明，在全年传播地区，氯菊酯处理包裹布可有效预防疟疾。至少6个月的使用未发现明确安全隐患。鉴于该措施与现有文化习俗相契合，处理包裹布可提供额外的疟疾防护层级。基于包裹布主要在儿童未在蚊帐下时防止蚊虫叮咬的假设，其可与家庭为本的干预措施（如LLINs和室内滞留喷洒IRS）协同作用。处理包裹布还可作为补充疟疾疫苗的桥梁——疫苗在婴儿中效力较低，直至疫苗诱导的免疫建立。

试验规划时，缺乏关于户外或儿童在室内但未在蚊帐下时遭遇感染性叮咬次数的严格数据。然而，本试验观察到的效应幅度（尤其在参与者报告高蚊帐使用率的情况下）表明，疟疾风险的相当大部分发生于这些时段。这些发现凸显出以蚊帐为核心的战略存在缺口，并重申需要进一步研究户外叮咬及探索新的预防与控制方法。

本试验未纳入昆虫学结局，因此无法确认作用机制。假设预防的主要方式为阻止蚊虫降落和叮咬，而非杀死蚊虫。即使按蚊对氯菊酯的杀灭作用产生抗性，仍可能被驱避。近期一项基于拟除虫菊酯的空间驱避剂试验也显示，尽管抗性水平高，疟疾发病率仍大幅下降。驱避效果还可能为邻近人员（如母亲和其他家庭成员）提供一定保护。

采用频繁复治策略以避免洗脱，但每月基于机构的复治可能资源密集且难以大规模维持。在证明频繁复治有效的基础上，现需实施研究以确定合适的驱避剂、处理方法和复治频率。例如，许多军队使用的工厂浸渍氯菊酯制服显示可保护长达一年无需复治。工厂处理还具有与织物结合更紧密、皮肤吸收更少的优点。美国环境保护署（EPA）对工厂处理服装（包括儿童和幼儿服装）的审查未发现任何隐患。然而，鉴于预期使用时长和频率，需对儿童（尤其是氯菊酯暴露的神经发育效应）进行延长随访。但疟疾（包括重症和轻症）可导致长期认知损伤，需仔细权衡潜在风险与获益。

试验优势包括：在代表非洲大多数居民接受疟疾护理的农村卫生中心进行；与社区卫生工作者合作实现高参与率。局限性包括：主要推广至使用包裹布携带幼儿的地区；仅在单一地理区域进行，需进一步研究其他情境（不同蚊媒和传播强度）下的效果；蚊帐使用和包裹清洗频率为参与者自报，可能存在社会期望偏倚或回忆偏倚，但两组间此类偏倚差异无理由存在；尽管努力屏蔽分组信息（包括假复治操作），氯菊酯特殊气味可能影响盲法，但参与者调查显示两组对包裹益处的信心均很高；未评估蚊虫觅食行为对氯菊酯处理包裹布的反应，但其他驱避剂研究未报告此类效应。

结论

本试验表明，在乌干达西部农村母亲中使用氯菊酯处理包裹布可大幅降低幼儿疟疾发病率，且未发现安全隐患。该减少是在长效杀虫蚊帐高使用率的背景下实现的。需进一步研究确定合适的氯菊酯施用方法（如工厂浸渍）和复治频率，以指导实施策略和成本效益分析。未来研究可纳入昆虫学测量以更好阐明作用机制，并对儿童进行长期随访以评估氯菊酯暴露的潜在神经发育影响。