FAHD1基因变异与线粒体代谢适应性：探索长寿物种中乙酰辅酶A（acetyl-CoA）调控的新机制

本文探讨FAHD1（Fumarylacetoacetate hydrolase domain-containing protein 1）天然变异体（T192S）与线粒体代谢适应性的潜在关联。通过多组织转录组分析（GSEA/DESeq2），发现该变异可能通过影响草酰乙酸（oxaloacetate）脱羧酶（ODx）活性调控乙酰辅酶A（acetyl-CoA）代谢，为长寿物种的代谢韧性提供新假说，但需实验验证（in vivo）。

　　

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Methods overview

本研究采用的方法按数据处理与分析需求分为多个步骤。为确保清晰度，方法部分按顺序概述了数据处理、分析和解读流程。详细操作指南可参阅附带的文档，所有脚本及数据源获取代码均可在补充材料中获取。

Results of GSEA and DESeq2 analyses

本研究通过分析不同物种的肝脏、肾脏和脑组织基因表达模式，探索与长寿相关的代谢通路，重点关注FAHD1及其对乙酰辅酶A（acetyl-CoA）依赖过程的调控作用。转录组变化结果详见第3.2节（肾脏数据中S变异体与T变异体的差异基因表达）、第3.3节（肝脏数据中的差异表达）以及第3.4节（脑组织数据中的差异表达）。

Discussion and hypotheses

我们的发现与既往关于FAHD1和线粒体功能的研究部分一致（例如：FAHD1调控骨肉瘤细胞氧化应激响应，以及与细胞衰老的关联）。尽管跨物种转录组数据无法确立因果关系，但观察到的S变异体相关表达模式提示FAHD1可能通过代谢重组（例如增强丙酮酸通量或乙酰辅酶A可用性）间接支持细胞韧性。这种适应可能平衡能量产出与氧化应激风险，但需进一步功能实验验证其生理相关性。

List of acronyms

AADAT：氨基己二酸转氨酶

ACACB：乙酰辅酶A羧化酶β亚基（Acetyl-CoA Carboxylase Beta）

API5：凋亡抑制因子5

ATP：三磷酸腺苷

BLAST：基本局部比对搜索工具

DESeq2：RNA测序差异表达分析工具

DNA：脱氧核糖核酸

EIF4A3：真核翻译起始因子4A3

ER：内质网

FAHD1：含延胡索酰乙酰乙酸水解酶结构域蛋白1

FADH₂：还原型黄素腺嘌呤二核苷酸

GCLM：谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基

GEO：基因表达综合数据库

GSEA：基因集富集分析