综述：LEPR基因：能量稳态、肥胖发病机制与代谢健康的多方面调控因子

本综述深入探讨了瘦素-LEPR轴在能量平衡调控与肥胖发生中的核心作用。文章系统阐述了LEPR基因编码的瘦素受体如何介导关键细胞内信号通路（如JAK2/STAT3、PI3K/Akt），并解析了从罕见遗传突变到获得性瘦素抵抗的致病机制，为开发靶向治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Abstract

Background & Aim

本综述系统研究了瘦素-LEPR轴及其在调节能量平衡和肥胖中的作用。LEPR基因为瘦素受体的合成提供了基本指令，该受体是神经内分泌系统中协调能量平衡的关键蛋白。瘦素作为一种主要由脂肪组织分泌的脂肪因子，是反映机体能量储存的关键信号分子。它通过与其主要在下丘脑表达的受体结合，调节食欲和能量消耗。

Materials & methods

作者全面审查了大量研究，以详细说明LEPR基因的功能及其启动的复杂细胞内信号通路。重点在于理解功能障碍——从罕见的遗传突变到常见的获得性瘦素抵抗——如何破坏这些稳态机制。

Results

综述证实，当瘦素与其受体结合时，会启动复杂的细胞内信号通路级联反应。这些通路包括Janus激酶2（JAK2）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）以及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路。瘦素-LEPR轴的功能障碍，无论是源于导致先天性瘦素受体缺乏的罕见遗传突变，还是在常见肥胖中观察到的更普遍的获得性瘦素抵抗，都会严重破坏这些复杂的稳态机制。这种破坏通常表现为严重的食欲亢进（过度饥饿）和重度肥胖。

Conclusion

因此，全面了解LEPR轴及其复杂的信号网络对于阐明肥胖的病理生理学和制定有效的治疗策略至关重要。

Introduction

肥胖以脂肪组织过度积累为特征，已成为全球健康危机，显著导致包括2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症在内的多种合并症。随着1994年瘦素激素的发现，人们对体重调节的理解经历了深刻转变。这一发现从根本上重新定义了脂肪组织，将其认知从被动的能量储存库转变为在全身代谢中起核心作用的主动内分泌器官。

瘦素是一种主要由白色脂肪细胞分泌的脂肪因子，作为反映身体能量状态的关键长期信号，其循环水平与体脂量直接相关。瘦素的生理效应，特别是其抑制食欲、增加能量消耗和整体控制体重的作用，是通过其特异性细胞表面受体介导的，该受体由LEPR基因编码。本文旨在阐明LEPR基因及其编码的瘦素受体在维持能量稳态中的多方面作用，并探讨其基因突变或失调如何促进肥胖的复杂病理生理学。

Leptin production and signalling initiation

瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌，作为一种关键的内分泌信号，将长期能量储存的状态传递给大脑。释放到循环中的瘦素量与脂肪细胞的大小直接成正比；随着脂肪储存的增加，会产生更多的瘦素。瘦素通过血脑屏障，与下丘脑弓状核等关键脑区中高度表达的瘦素受体（LEPR）结合。这种结合触发了复杂的细胞内信号级联反应。

Conclusion

LEPR基因通过编码瘦素受体，成为管理能量稳态的复杂调控网络中不可或缺的组成部分。它是脂肪信号——瘦素——的中心介质。瘦素-LEPR轴的正常功能涉及下丘脑和下丘脑外神经网络内的复杂相互作用，以及多个细胞内信号通路的激活，最显著的是JAK2/STAT3和PI3K/Akt通路。这些通路的精确协调对于维持能量平衡至关重要。该轴的功能障碍，无论是由于导致先天性瘦素受体缺乏的罕见LEPR基因突变，还是在常见肥胖中普遍存在的获得性瘦素抵抗状态，都会导致能量调节的严重破坏，表现为无法抑制的食欲和病理性体重增加。因此，破译LEPR介导的信号传导的细微差别对于开发治疗肥胖及其相关代谢合并症的新治疗策略至关重要。