无金属对位选择性C-H胺化与叠氮化：N-芳基羟胺的高效官能团化新策略

为解决芳胺与芳基叠氮构建模块的高效、高选择性合成难题，研究人员开展了氟硫酰咪唑鎓三氟甲磺酸盐（FSIT）介导的无金属、无氧化剂、无导向基团的对位选择性C-H胺化与叠氮化研究。该研究成功实现了以伯仲胺、二苯甲亚胺及叠氮为氮源，在温和条件下完成>90个底物的高选择性转化，DFT计算揭示了多重亲核/亲电物种共存下的高化学选择性机制，为芳胺类药物的绿色合成提供了新途径。

　　

在药物化学、天然产物和功能材料领域，芳胺和芳基叠氮作为核心结构单元无处不在。然而，如何从易得原料出发实现高区域选择性的芳基C-N键构建，尤其是专一性的对位选择性C-H胺化，始终是合成化学领域的重大挑战。尽管乌尔曼-戈德堡、布赫瓦尔德-哈特维格等金属催化偶联反应已取得显著进展，但过渡金属的使用、苛刻反应条件以及定向基团的限制等问题，依然制约着其广泛应用。

《Nature Communications》最新发表的研究突破性地开发了一种无金属、无氧化剂参与的对位选择性C-H胺化与叠氮化策略。该研究采用氟硫酰咪唑鎓三氟甲磺酸盐（FSIT）介导的N-芳基羟胺官能团化反应，在温和条件下成功实现了伯仲胺、二苯甲亚胺及叠氮试剂的高选择性转化，为1,4-二氨基芳烃和对位叠氮苯胺类化合物的合成开辟了新途径。

关键技术方法包括：1）FSIT介导的C-H官能团化反应体系优化 2）DFT理论计算（B3LYP-D3泛函）阐明反应机理 3）克级规模合成验证实用性 4）底物适用范围系统评价（>90个实例）5）光学性质与衍生化应用研究。

条件筛选

通过系统优化反应参数，研究团队确立了以Na₂CO₃为碱剂，乙腈/1,4-二氧六环（3:1）为溶剂体系，在-20°C空气氛围下反应3小时的最佳条件。关键发现表明N-苯基羟胺与FSIT的反应活性显著高于苯胺，且降低FSIT当量会导致产率下降。

机理研究

DFT计算揭示了反应的高化学选择性机制：首先N-芳基羟胺与FSIT反应生成亚胺阳离子中间体，该中间体与胺类亲核试剂的反应自由能变化（-25.9 kcal/mol）远优于与氟磺酸根离子的反应（-3.2 kcal/mol）。碳酸钠碱在质子穿梭过程中起关键作用，促进去质子化-重芳构化-质子转移的连续过程。

底物适用范围

研究系统评价了胺类亲核试剂的普适性：含卤素、氰基、醛基、酮基、酯基、磺酰基、硝基、羟基等官能团的伯仲胺类，以及喹啉基、异喹啉基、吡啶基等杂环胺类均可顺利反应（产物4-47）。值得注意的是，羟基官能团底物专一性地生成N-攻击产物而非O-攻击产物。

N-芳基羟胺底物拓展

多种N-保护基（Ac、Cbz、Fmoc）修饰的N-芳基羟胺，以及带有给电子/吸电子基团的邻/间位取代底物均表现良好兼容性（产物48-76）。特别值得关注的是，环庚醇、金刚烷醇、呋喃甲醇等天然产物相关结构也能顺利参与反应。

对位伯胺化突破

采用二苯甲亚胺作为氮源，通过酸解后处理成功实现了挑战性的对位伯胺化反应（产物90-101）。该策略克服了氨类试剂强配位性和高亲核性带来的反应难题，为直接伯胺化提供了罕见的高效解决方案。

叠氮化反应拓展

以TMSN₃为叠氮源，成功实现了各类取代N-芳基羟胺的对位叠氮化（产物103-114）。该方法避免了传统叠氮化策略所需的苛刻条件或有限官能团耐受性问题。

克级反应与合成应用

克级规模合成证实了该方法的实用价值（产物5，67%收率）。以产物6为代表的衍生化研究展示了丰富应用前景：通过铃木偶联、氮原子甲基化、氧化反应、脱保护及硫脲构建等转化，可高效制备多种功能分子（产物115-119）。

该研究开发的FSIT促进对位选择性C-H官能团化策略，首次实现了无金属、无氧化剂条件下N-芳基羟胺与多种氮源的高效交叉偶联。其卓越的化学选择性和区域选择性，广泛的底物适用范围（>90例），以及克级规模的合成可行性，为芳胺类化合物的绿色合成提供了突破性解决方案。理论计算与实验验证相结合的研究方法，为理解多重亲核/亲电物种共存下的选择性控制机制提供了重要见解。这项研究不仅拓展了SuFEx化学在C-H官能团化中的应用边界，更为药物分子和功能材料的高效构筑提供了强有力的工具。