重新评估耐多药结核病（MDR-TB）的用药依从性轨迹：恢复优势、隐藏偏倚与临床启示

为解决MDR-TB治疗中依从性轨迹与预后的复杂关系问题，研究人员开展了一项关于依从性轨迹模式的分析研究，发现早期依从性差但后期改善的患者（低-高轨迹）治疗失败率（1.5%）甚至低于持续高依从组（6.8%），提示依从性恢复可能带来额外获益。研究强调需关注治疗方案毒性、合并症（如HCV感染）及生存偏倚对结果的影响，倡导采用简化口服方案和患者中心的依从性支持策略。

　　

在全球结核病防治工作中，耐多药结核病（Multidrug-Resistant Tuberculosis, MDR-TB）因其治疗周期长、药物毒性大、患者依从性难以维持等特点，成为临床和公共卫生领域的重大挑战。长期以来，临床普遍认为治疗早期的用药不依从会不可逆地导致不良预后，因此往往采取较为严厉的监督或惩罚性措施。然而，这种观点是否完全准确？患者的用药行为是否可能存在动态变化并影响最终结局？哪些因素真正主导了依从性的好坏？这些问题亟待更深入、更动态的评估。

正是在这样的背景下，Shiuan-Chih Chen和Chun-Chieh Chen等学者在《Clinical Infectious Diseases》上发表 correspondence，针对Law等人基于endTB多国队列的依从性轨迹研究进行了深度评述与再分析。他们指出，虽然Law等人的研究创新性地运用轨迹建模方法，揭示了“持续高”、“持续低”、“高-低”和“低-高”等不同依从模式，但其数据中仍存在尚未被充分重视的信号和方法学挑战，可能影响结果的解读。例如，一个反直觉的现象是：那些起步不佳但后期改善的“低-高”依从轨迹患者，治疗失败率仅为1.5%，甚至低于“持续高”依从组的6.8%。尽管因样本量小和置信区间宽而未达统计学显著，但这一趋势强烈暗示，依从性的恢复可能不仅弥补了早期的不足，甚至可能带来“超额收益”。这挑战了“早期不依从即注定失败”的传统认知，为临床转向更积极、支持性的依从性救援策略提供了依据。

除了患者行为本身，治疗方案的可耐受性也是决定依从性的关键。作者发现，处于“持续低”依从组的患者更多被处方了碳青霉烯类（carbapenems）和对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid）这类已知高毒性、使用负担大的药物。这提示，所谓的“依从性失败”在某种程度上是医源性的——即方案本身的毒性导致患者难以坚持。近年来，更短、全口服、低毒的治疗方案被证明不仅能保持疗效，还能显著改善依从性模式，这从另一个角度印证了简化治疗策略的重要性。此外，治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）也有望通过个体化给药进一步优化耐受性和长期治疗参与度。

合并症的存在则叠加了另一层风险。数据分析显示，丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）感染在“持续低”依从组中高度集中（27.6% vs. 持续高组的7.3%），并伴有更高的死亡率。这种聚集现象暗示了一种“共病交互作用”（syndemic interaction），即合并症放大了患者的社会生物脆弱性，使其更难坚持治疗。这与糖尿病-结核病交互作用中的发现相呼应。因此，对伴有HCV等合并症的MDR-TB患者，亟需整合更密切的监测和并发症管理的个体化依从支持方案。

然而，作者也冷静地指出，这项研究的一个重要局限是生存偏倚（survivorship bias）。只有那些存活时间足够长、并持续在接受治疗的患者才可能被划分到“低-高”组，而那些早期死亡或失访的患者则被归入“持续低”组。这种生存选择可能夸大依从性恢复的 apparent benefit。此外，各研究中心采用的依从性测量方法不尽相同——包括直接观察疗法（Directly Observed Therapy, DOT）、药片计数和自我报告——这种异质性增加了错误分类的风险。而多个高负担国家因数据不一致被排除在分析之外，也限制了研究结论的泛化能力。

为开展这项分析，作者主要依托于对endTB多国观察性队列的二次分析，应用了群体轨迹建模（Group-Based Trajectory Modeling）这一关键统计技术，用于识别和分类患者的不同依从模式。队列数据来源于多个国家的协作网络，涵盖不同人种、地区和治疗环境，增强了样本的代表性，尽管其整体泛化性仍受数据限制。分析中还整合了治疗转归、药物毒性数据、合并症分布等信息，并采用统计比较和趋势分析探讨不同轨迹组的特征差异。

研究结果主要从以下几个方面展开：

依从性恢复与治疗结局的关联

分析显示，起步于低依从但后期改善的“低-高”轨迹组患者，治疗失败率仅为1.5%，低于持续高依从组的6.8%。尽管因样本量限制未达统计显著，但这一趋势提示，依从性恢复可能带来额外临床获益，可能源于早期不依从触发更密集的医疗介入或增强患者自我动机。这挑战了早期不依从必然导致治疗失败的传统观点。

治疗方案毒性对依从性轨迹的影响

“持续低”依从组患者显著更多接受碳青霉烯类和对氨基水杨酸等毒性高、使用负担大的药物，表明依从性失败可能部分源于治疗方案本身（医源性）。近年来的短程口服低毒方案（如STREAM试验所验证）显示可减少灾难性依从模式，支持了通过减轻方案负担以改善依从性的策略。

合并症对依从性模式的干扰

HCV感染在“持续低”组中高度集中（27.6%），且该组死亡率更高，表明合并症与结核病存在协同放大风险的交互作用。这与糖尿病-结核病共病研究中的发现一致，提示对合并HCV等疾病的患者需采取整合并发症管理的个体化依从支持。

方法学偏倚与异质性

生存偏倚可能夸大依从性恢复的获益，因早期死亡或失访者被归类为“持续低”组。此外，各中心依从性测量方法（DOT、药片计数、自我报告）的异质性可能导致误分类，而高负担国家的数据缺失限制了结论的泛化性。

综上所述，这项分析强调了依从性轨迹研究在临床中的重要性：早期依从性不佳不应视为治疗失败的终点，而应作为实施救援性干预的契机。然而，对依从性恢复的乐观解读必须考虑生存偏倚的干扰。更重要的是，治疗方案毒性和合并症是影响依从性的结构性因素，未来的结核病治疗须致力于简化治疗方案，并发展以患者为中心、动态监测依从性轨迹的支持策略，才能真正改善MDR-TB的治疗效果。该研究发表于《Clinical Infectious Diseases》，为全球结核病防治提供了重要的理论依据和实践方向。