机械瓣膜患者颅内出血后抗凝重启时机与安全性：一项揭示时间风险动态的Meta分析

本综述通过Meta分析探讨机械瓣膜（MHV）患者颅内出血（ICH）后重启维生素K拮抗剂（VKA）抗凝治疗的最佳时机。研究发现延迟至出血后10-15天重启可降低再发出血风险（11.4%），且不显著增加缺血性卒中风险（6.1%），为临床平衡血栓与出血风险提供了关键时间窗证据。

　　

Abstract

Background and Objectives

机械心脏瓣膜（MHVs）患者发生颅内出血（ICH）后，抗凝治疗（AC）的中断会面临缺血性并发症和出血复发的双重风险博弈。目前关于重启维生素K拮抗剂（VKAs）的最佳时机仍不明确。本Meta分析旨在量化该人群重启VKA后缺血性卒中和ICH复发的风险，并探索其时间风险动态。

Methods

系统检索了从建库至2023年12月PubMed、Embase和Cochrane Library中报道MHVs成人患者发生ICH后考虑重启VKA的缺血性或出血性结局的研究。主要结局是AC重启前的缺血性卒中和AC重启后的ICH复发。采用随机效应模型进行Meta分析，并通过Meta回归评估重启时机是否影响风险，使用基于模型的方法估计风险轨迹。

Results

共纳入9项研究，汇总分析包含435名确诊ICH的MHVs患者。平均年龄范围54.1至75岁；31.3%为女性。重启AC后ICH复发的汇总发生率为11.4%（95% CI 8.2–15.6；I2 = 0%），AC中断期间缺血性卒中的发生率为6.1%（95% CI 4.1–8.9；I2 = 0%），瓣膜血栓形成发生率为3.3%（95% CI 1.9–5.6；I2 = 0%），死亡发生率为4.9%（95% CI 2.0–11.5；I2 = 37%）。Meta回归显示，AC重启时间与ICH复发风险呈显著负相关（回归系数-0.039；95% CI -0.093至0.015；p=0.13），相当于ICH后11天左右风险相对降低约50%。缺血性卒中未观察到显著的时间依赖性关联（系数-0.013；95% CI -0.065至0.039；p=0.61）。

Discussion

对于发生ICH的MHVs患者，本Meta分析发现重启AC与11.4%的ICH复发率和AC中断期间6.1%的缺血性卒中率相关。Meta回归提示较晚重启AC可降低ICH复发风险，潜在的风险降低时间点约在ICH后11天。未观察到缺血性卒中的时间依赖性增加。局限性包括多数研究为回顾性设计以及各队列AC重启时间的异质性。

Introduction

维生素K拮抗剂（VKAs）抗凝治疗（AC）对于预防机械心脏瓣膜（MHVs）患者的血栓栓塞并发症至关重要。然而，当AC因颅内出血（ICH）——抗凝治疗最可怕且可能致命的并发症之一——而必须中断时，管理这些患者变得极具挑战性。此背景下的临床决策涉及平衡两种竞争风险：暂停AC时发生急性缺血性卒中（AIS）或瓣膜血栓形成的血栓栓塞风险，与重启AC时ICH复发的风险。当前的国际指南对于MHVs患者ICH后重启AC的最佳时机提供的建议有限且模糊。这主要是由于缺乏针对该人群的高质量随机试验，以及机械瓣膜患者在更广泛抗凝队列中的稀有性。因此，临床实践差异很大，决策通常是基于个案决定。我们因此进行了系统评价和Meta分析，以估算MHVs患者ICH后重启AC的缺血性卒中、瓣膜血栓、ICH复发和死亡的汇总风险。此外，我们探讨了AC重启时机是否改变不良事件风险，旨在识别可能指导临床实践的时间阈值。

Methods

Study Design

本系统评价和Meta分析已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO, CRD420251022500）注册，并依据系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）声明指南进行报告。主要目的是评估MHVs患者ICH后重启VKA后的关键结局。

Standard Protocol Approvals, Registrations, and Patient Consents

本研究依据涉及人类参与者的研究伦理标准进行。本研究不需要伦理批准，因为所有数据均来自已发表的研究。假定所有纳入研究均基于原始出版物获得了机构或地区伦理委员会的批准。由于本分析不涉及直接患者接触或可识别的个体水平数据，因此不需要患者同意。未包含需要披露同意的图像或其他可识别材料。

Data Source and Search Strategy

系统检索了截至2025年4月22日PubMed、Embase、Web Of Science、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Cochrane Reviews中无语言和时间限制的同行评审报告。检索策略结合了“人工心脏瓣膜”、“颅内出血”和“抗凝剂”的同义词。使用了医学主题词（MeSH）和相关自由词。通过手动筛选纳入研究和相关既往综述文章的参考文献列表采用了滚雪球法。

Eligibility Criteria

纳入标准：（1）年龄≥18岁的MHVs患者；（2）主要诊断为自发性ICH的住院患者；（3）随机对照试验、非随机对照试验、队列研究和病例系列；（4）报告了感兴趣的结局；（5）当MHVs患者占重启VKA治疗者一半以上时，可纳入同时存在其他VKA适应症的患者。排除涉及孕妇的研究。

Quality Assessment

使用非随机研究偏倚风险（ROBINS-I）工具评估非随机研究的偏倚风险，该工具评估7个领域：混杂、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果选择。

Outcomes and Data Extraction

感兴趣的结局：（1）ICH后VKA重启前的缺血性卒中；（2）ICH后VKA重启前的瓣膜血栓形成；（3）ICH后VKA重启后的症状性ICH复发；（4）ICH后VKA重启后的任何死亡。由两位作者独立提取数据，分歧通过讨论解决，若持续则由第三位评审员提供最终意见。收集的基线特征包括：研究设计和时期、随访时间、参与者数量、AC中断的中位或平均时间、年龄、性别和房颤存在情况。

Statistical Analysis

使用随机效应模型进行单臂Meta分析以估计每个结局的汇总比例。采用logit转换和逆方差法合并比例。采用DerSimonian-Laird法估计研究间异质性。对零事件研究应用0.5的连续性校正。使用I2统计量和Cochran Q检验评估异质性，I2为0%–30%表示低异质性，31%–60%为中度，61%–90%为高度，91%–100%为极高度。Q检验p<0.10认为异质性有统计学意义。通过依次剔除一项研究进行敏感性分析（留一法分析）以评估汇总估计的稳健性和单个研究的影响。使用AC中断天数作为连续调节因子进行Meta回归分析，探讨VKA重启时机是否影响缺血性卒中和ICH风险。若研究报告中位数而非平均数，则直接使用中位数。基于Meta回归系数，生成了30天内两种结局的时间依赖性风险轨迹。具体而言，估算了与基线相比ICH复发风险降低25%、50%和75%的时间点，以及缺血性卒中风险增加25%、50%和75%的时间点。这些拐点用于说明血栓栓塞和出血风险随时间的动态平衡，并帮助确定AC重启的最佳安全窗口。使用R软件4.4.0版和“meta”包进行统计分析。

Results

初步文献检索得到2766个结果。去除784个重复后，根据标题和摘要排除1852条记录。对69篇文章进行全文审查，最终9项研究纳入定量分析。

Baseline Characteristics of the Included Studies

纳入9项观察性研究，共435名经历ICH后重启AC的MHVs患者。研究时间跨度从1970年代末至2022年。患者平均年龄54.1至75岁。男性比例不一，低至25%，高至70%。房颤报告不一，部分研究报道其存在于超过一半的队列中。AC中断天数平均从1天到超过19天不等，大多数研究中重启AC的决定在指数出血后2周内做出。随访时间差异很大，从几天（如6天）到数月或数年（如23.2个月）不等。大多数研究的平均或中位随访期在14至90天之间。两个最大的患者队列分别由165名和141名患者组成。

Ischemic Stroke Before VKA Reinitiation After ICH

共观察到21起缺血性卒中事件。AC重启前AIS的汇总发生率为6.1%（95% CI 4.1%–8.9%）。研究间异质性可忽略（τ2 = 0, I2 = 0.0%）。留一法敏感性分析证实了汇总估计的稳定性。漏斗图视觉检查未见不对称。Meta回归显示AC中断天数与AIS风险无显著关联（系数: 0.0388, p = 0.6123）。模型未解释任何方差（R2 = 0%）。基于模型，AC重启前缺血性卒中的基线风险估计为4.0%。模型预测风险增加25%（至5.0%）约在AC中断6.0天后，增加50%（至6.0%）在11.0天后，增加75%（至7.0%）在15.2天后。

Recurrence of ICH After VKA Reinitiation Following ICH

AC重启后共观察到45起ICH复发事件。ICH复发的汇总发生率为11.4%（95% CI 8.2%–15.6%）。研究间异质性低（I2 = 11.9%）。留一法敏感性分析显示总体估计稳定。漏斗图视觉检查未见不对称。Meta回归分析显示AC中断天数与ICH复发风险呈显著负相关（回归系数-0.1094; p = 0.0345）。模型解释了所有观察到的异质性。使用回归模型，确定风险相对降低25%约在AC重启后3.4天，降低50%在7.9天，降低75%在14.9天。

Time-Dependent Risk Modeling of AIS and ICH After AC Interruption

模型轨迹显示AIS和ICH风险随时间呈现相反趋势。第0天ICH的估计基线风险为20%，随AC中断时间延长逐渐下降。ICH风险降低25%约在6天，降低50%在7.9天，降低75%在3.4天。相反，第0天AIS的估计基线风险为4.0%，并随时间增加，风险增加25%在6.0天，增加50%在11.0天，增加75%在15.2天。这表明 around 10–15天可能存在一个临床相关的平衡“窗口期”，此时出血风险已大幅下降，而血栓风险仍处于可接受范围。

Valve Thrombosis Before VKA Reinitiation After ICH

9项研究报告了AC重启前的瓣膜血栓事件，共435名患者中发生9起事件。瓣膜血栓形成的汇总发生率为3.3%（95% CI 1.9%–5.6%）。研究间异质性可忽略（I2 = 0.0%）。

Death After VKA Reinitiation Following ICH

死亡的汇总发生率为4.9%（95% CI 2.0%–11.5%）。观察到中度异质性（I2 = 37.4%），但异质性检验无统计学意义。

Risk of Bias

根据ROBINS-I工具，仅一项研究在所有领域被评为低风险。所有其他研究除一项评为中等整体风险外，均被判断为具有严重整体偏倚风险。最常与高风险相关的领域是混杂偏倚，7项研究评为严重。这反映了回顾性设计和无对照病例系列的主导地位，缺乏比较组或调整策略。参与者选择偏倚也常被评为严重，尤其是在早期采用不明确或选择性纳入方法的研究中。仅两项研究在此领域被评为低风险。干预分类、缺失数据和结局测量通常为低风险。偏离预期干预的偏倚通常评为中等，反映了临床决策的现实差异而无方案化。选择性报告偏倚在结局报告不一致且无前瞻性方案的早期病例系列中被评为严重。然而，在最近的研究中，报告领域一致评为低风险。

Discussion

本系统评价和Meta分析提供了关于MHVs患者ICH后AC重启时机和安全性的最新且集中的证据综合。我们的研究结果源自9项观察性研究共435名患者，提供了迄今为止该高风险人群事件发生率的最全面估计：ICH复发11.4%，缺血性卒中6.1%，瓣膜血栓3.3%，死亡4.9%。这些结果凸显了ICH后平衡出血复发和血栓栓塞并发症这一竞争风险的微妙临床挑战。本分析的一个关键新颖之处在于使用Meta回归模拟AC中断时间与事件风险的关系。结果表明，ICH复发风险随AC中断时间延长显著降低。具体而言，风险降低50%预期约在7.9天，降低25%和75%分别在3.4天和14.9天。相反，血栓栓塞风险（通过缺血性卒中发生反映）随时间缓慢但逐渐增加。模型估计第0天卒中基线风险为4.0%，50%的增加发生在11天后。这些相反的时间轨迹强调了一个潜在的“机会窗口”，即ICH后10至15天之间，此时出血和血栓风险的平衡可能最有利。

先前的一项Meta分析未报告时间依赖性风险的先进模型。其汇总的ICH复发率（13%）略高于本研究（11.4%）。此外，血栓栓塞事件（包括瓣膜血栓（7%）和缺血性卒中（10%））的发生率也高于本研究。值得注意的是，早期的综述包含23项研究仅108名患者，大多来自小型或轶事报告。相比之下，我们的分析基于更大的队列、更严格的纳入标准和提高了精确度和普遍性的统计方法。此外，与之前的Meta分析不同，我们的分析仅纳入ICH后重启AC的患者，而之前的分析同时纳入了重启和未重启的患者，这使重启后风险的直接估计复杂化。通过分离实际重启VKAs的患者，我们的发现反映了临床医生考虑重启AC时面临的真实世界风险，从而增强了临床相关性。

我们的发现与先前一项大型多中心分析部分一致，该分析包括MHVs亚组的VKA相关ICH患者。在其分析中，13天内重启治疗性AC与增加的出血并发症相关，而住院期间停用AC的患者血栓栓塞事件发生率较低。然而，作者未提供风险的汇总估计或识别具体时间阈值，且其复合结局包括症状性和无症状性ICH复发，可能高估了出血风险。相反，一项对184名MHVs和ICH患者的回顾性分析显示，≤7天重启AC与7至30天重启AC在血栓或出血结局上无统计学显著差异。然而，未在30天内重启AC的患者缺血性卒中和死亡率显著更高。然而，他们的方法对异质性ICH类型进行了分组并应用了分类时间窗口，可能限制了时间分辨率。我们连续的Meta回归方法提供了更细致的时间风险轨迹，允许提供临床可解释的基准，例如出血和缺血之间的“盈亏平衡”点。

大多数结局（尤其是ICH复发和瓣膜血栓）观察到的低异质性支持了我们汇总估计的可靠性。例外是死亡率（I2 = 37%），可能反映了随访时间、报告标准或基础合并症的变异性。此外，我们的留一法敏感性分析证实了汇总估计的稳健性，未发现任何单一研究是异常值，进一步增强了结论的可信度。

本Meta分析有几个优势。首先，我们使用了稳健的统计方法学，包括Meta回归和留一法敏感性分析，增强了结果的可靠性和可解释性。其次，纳入的研究代表了真实世界的临床实践，没有过多的排除标准或人为的试验设置，从而提高了外部有效性。第三，纳入队列的地理多样性——涵盖欧洲、北美和亚洲——支持了不同医疗背景下的普遍性。最后，我们观察到大多数结局的统计异质性低，进一步强化了结果的一致性。

我们的分析有几个局限性。所有纳入的研究都是观察性的，存在混杂、选择偏倚和结局错误分类。例如，被认为风险较低的患者可能被选择更早重启AC，可能低估了真实的出血风险。相反，高风险个体可能被完全排除在重启之外，如果未被捕获，则可能高估了感知的血栓风险。大多数研究的回顾性性质也意味着重要的临床变量——如ICH体积、位置或血压控制——未被统一报告。尽管如此，详细的临床数据经常缺失。关于瓣膜类型（如二尖瓣与主动脉瓣）、AC强度（如国际标准化比值目标）和桥接治疗（如低分子量肝素）使用的信息不一致。这些变量对出血或血栓结局的潜在影响仍无法量化。类似地，伴随抗血小板治疗的效果——出血风险的重要修饰因子——很少被报告。本Meta分析的一个重要局限性是缺乏关于指数ICH特征的详细数据，例如血肿体积、位置和潜在病因。特别是，所有纳入研究均未报告可能的脑淀粉样血管病的正式诊断，现已被认为是ICH复发的主要预测因子。这一缺失可能反映了几项研究的回顾性性质以及许多研究进行的时期。尽管如此，纳入队列中ICH病因的变异性强化了我们发现的真实世界相关性。

总之，我们的分析表明，对于MHVs患者ICH后，延迟约10–15天重启AC可以优化出血和血栓栓塞风险之间的平衡。这些发现为临床决策提供了一个数据驱动的框架，尽管需要具有患者水平数据和标准化定义的前瞻性研究来验证和完善这些估计。