纳武利尤单抗联合疗法对比化疗在晚期食管鳞癌中的质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)分析：CheckMate 648研究的长期随访结果

本文基于CheckMate 648临床试验的45个月随访数据，通过质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)分析方法，首次系统评估了纳武利尤单抗(NIVO)联合化疗(CHEMO)或联合伊匹木单抗(IPI)对比单纯化疗在晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中的风险-获益特征。研究证实两种联合方案均能显著提升患者的质量调整生存时间（增益达2.0-4.2个月），且在PD-L1≥1%群体中获益更为显著，为晚期ESCC的一线治疗选择提供了重要的循证医学依据。

　　

研究背景

食管癌是全球第11大常见恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)约占85%，多数患者确诊时已处于晚期阶段，5年生存率仅约20%。传统一线治疗方案为氟嘧啶联合铂类化疗(CHEMO)，但疗效有限。随着免疫治疗的发展，KEYNOTE-590和CheckMate 648等III期临床试验证实，免疫检查点抑制剂联合化疗可显著改善晚期ESCC患者的总生存期(OS)。CheckMate 648研究显示，纳武利尤单抗(NIVO)联合化疗或联合伊匹木单抗(IPI)相比单纯化疗，中位OS分别延长至13.2个月和12.7个月（化疗组为10.7个月）。基于该研究结果，欧洲药品管理局(EMA)批准NIVO联合化疗或IPI用于肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的不可切除晚期、复发或转移性ESCC患者的一线治疗。

尽管治疗可延长生存期，但疾病症状和治疗相关毒性往往会负面影响患者的生活质量(QoL)。因此，综合评估生存时间和生活质量的质量调整生存分析日益受到重视。质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)是一种将生存时间、疾病进展、不良事件(AEs)和健康效用值相结合的分析方法，能够从患者角度全面评估治疗的风险-获益特征。

材料与方法

本研究为CheckMate 648试验的事后分析，旨在评估不同治疗方案（NIVO + CHEMO、NIVO + IPI或单纯CHEMO）与质量调整生存期的关联。分析人群包括所有随机化患者和肿瘤细胞程序性死亡配体1(PD-L1)≥1%的患者，最低随访时间为45个月。

健康相关生活质量(HRQoL)采用EuroQoL 5-Dimension 3-Level(EQ-5D-3L)效用指数量表进行评估，该量表评分范围从1（完全健康）到0（死亡），负值表示比死亡更差的健康状态。患者在研究期间多个时间点完成该量表评估。

Q-TWiST分析将患者的总生存时间划分为三个健康状态：TOX（发生3/4级治疗相关毒性的时间）、TWiST（无疾病症状且无治疗毒性的时间）和PROG（疾病进展后的时间）。每个健康状态均通过从EQ-5D-3L获得的效用系数进行加权，计算总体Q-TWiST评分。组间Q-TWiST差异超过1.5个月被预设为具有临床重要性。

研究结果

全随机人群

全随机人群共970例患者纳入分析。中位随访51个月时，Q-TWiST分析显示：NIVO + CHEMO组和NIVO + IPI组的Q-TWiST值分别为12.8个月和12.9个月，显著高于CHEMO组的10.8个月，分别获得2.0个月和2.1个月的质量调整生存增益。

健康状态时间分布分析显示，NIVO + CHEMO组、NIVO + IPI组和CHEMO组中分别有67.6%、51.4%和48.5%的患者经历了TOX状态，平均持续时间分别为1.15个月、0.67个月和0.47个月。所有治疗组中超过99%的患者经历了TWiST状态，但持续时间存在显著差异：NIVO + CHEMO组为7.42个月，NIVO + IPI组为6.51个月，CHEMO组仅4.76个月。PROG状态的患者比例超过80%，平均持续时间在各组间相似（10.39个月、12.64个月和9.95个月）。

效用值分析表明，TWiST状态的效用值最高（0.78-0.79），TOX状态次之（0.58-0.66），PROG状态最低（0.57-0.64），符合预期。

PD-L1≥1%人群

在肿瘤细胞PD-L1≥1%人群（473例患者）中，Q-TWiST分析显示出更大的临床获益。NIVO + CHEMO组和NIVO + IPI组的Q-TWiST值分别为13.0个月和13.3个月，相比CHEMO组的9.1个月，分别获得3.9个月和4.2个月的质量调整生存增益，显著超过预设的临床重要性阈值。

该人群中，NIVO + IPI组患者在TWiST状态的持续时间更长（7.60个月），而CHEMO组较短（3.88个月）。PROG状态的持续时间在NIVO + CHEMO组较高（11.61个月），CHEMO组较低（8.64个月）。效用值模式与全随机人群相似，但数值差异更为明显。

敏感性分析

所有敏感性分析结果均与主要分析一致，证实了研究结果的稳健性。在不同效用值设置下，NIVO联合方案相比CHEMO的Q-TWiST增益均超过1.5个月，进一步支持了主要结论的可靠性。

讨论

本研究通过Q-TWiST分析方法，首次全面评估了NIVO联合方案在晚期ESCC患者中的质量调整生存获益。结果表明，在45个月的长随访期内，NIVO + CHEMO和NIVO + IPI相比单纯化疗，不仅能延长总生存期，还能显著改善质量调整生存时间，特别是在PD-L1≥1%人群中获益更为显著。

这些发现与在其他癌种中的研究结果一致。在晚期肾细胞癌中，NIVO相比依维莫司带来3.3个月的质量调整生存获益；在CheckMate 649研究的胃食管腺癌中，NIVO + CHEMO在PD-L1 CPS≥5人群中也显示出更大的Q-TWiST增益（2.8个月）。本研究在ESCC中观察到的更大获益（最高4.2个月）突出了免疫治疗在特定人群中的价值。

研究的优势包括大样本量、全球多中心设计、长期随访和基于患者报告结局的效用值评估。局限性在于仅考虑了3/4级AEs，未包含可能影响生活质量的1/2级AEs；同时EQ-5D-3L的间歇性评估可能导致某些健康状态的效用值估计不够精确。

结论

基于45个月随访的Q-TWiST分析表明，NIVO + CHEMO和NIVO + IPI相比单纯CHEMO，在晚期ESCC患者中显示出显著的质量调整生存获益，特别是在肿瘤细胞PD-L1≥1%人群中获益更大。这些结果进一步支持NIVO联合方案作为晚期ESCC一线治疗的选择，并为治疗决策提供了重要的循证依据。PD-L1检测对于识别可能从免疫治疗中获得最大质量调整生存获益的患者群体具有重要的临床意义。