复发/难治性多发性骨髓瘤预后因素重要性排序：基于系统文献回顾的国际专家共识

本综述通过系统文献回顾（SLR）与国际专家共识，首次对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的预后因素进行重要性排序。研究明确了细胞遗传学风险、年龄、耐药状态等6个核心预后因素，为单臂临床试验中外部对照臂（ECA）和间接治疗比较（ITC）的偏倚控制提供关键依据，显著提升跨研究人群比较的可靠性。

　　

引言

随着单臂和非随机试验在肿瘤学领域的广泛应用，采用外部控制臂（ECA）和间接治疗比较（ITC）等策略评估新疗法的相对有效性日益重要。然而，这类非随机研究需要预先指定并调整预后因素，以确保人群可比性并避免偏倚。多发性骨髓瘤（MM）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，几乎所有患者最终会发展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是三重耐药（TCR）患者治疗结局较差。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和T细胞衔接器等新型疗法多数通过单臂试验评估，使得ECA和ITC成为必要的补充手段。

方法

本研究分为两个阶段：第一阶段开展系统文献回顾（SLR），第二阶段组织国际专家小组对识别出的预后因素进行重要性排序。SLR严格遵循Cochrane系统评价手册规范，检索2016年1月至2022年4月期间Ovid MEDLINE和Embase数据库，纳入包含调整分析的临床研究。研究选择采用双人独立筛选机制，使用QUIPS工具评估偏倚风险。专家小组由来自法、德、英、美的5名多发性骨髓瘤专家组成，通过匿名调查和两轮共识会议，将因素按重要性分为5组（最重要至最不重要），每组最多6个因素，最终达成一致性排序。

结果

文献检索共识别4704条记录，最终纳入125项研究，其中75%为回顾性队列研究。112项研究报道了97个与至少一个结局显著相关的预后因素。29个与总体生存期（OS）和/或客观缓解率（ORR）相关且被至少2项研究报道的因素进入排序流程。经过冗余剔除和主席审核，25个因素参与最终排序。

专家小组一致确认了6个最重要的预后因素：

1. 1.
   细胞遗传学风险（如高危vs标准风险）
2. 2.
   年龄（连续变量）
3. 3.
   耐药状态（如双重、三重、四重、五重耐药）
4. 4.
   疾病分期（国际分期系统ISS/修订版R-ISS）
5. 5.
   体能状态（ECOG或Karnofsky评分）
6. 6.
   髓外疾病/浆细胞瘤

其余因素按重要性分级如下：

B级（重要）：肌酐清除率、血小板计数/血小板减少症、合并症、一线治疗后复发时间、乳酸脱氢酶（LDH）、既往治疗线数

C级（中等重要）：浆细胞增殖率、前期造血干细胞移植（HSCT）后复发时间、既往最佳缓解程度、血清白蛋白、循环浆细胞、既往HSCT史

D级（轻微重要）：β2微球蛋白、诊断至治疗时间、骨髓浆细胞百分比、血清钙、血红蛋白、M蛋白类型

E级（最不重要）：性别

讨论

本研究首次通过SLR与专家共识相结合的方式，建立了RRMM预后因素的权威排序。该排序方法的优势在于既基于文献证据又融合临床专家见解，且排序过程不受现实世界数据（RWD）可获得性的影响（如遗传数据在RWD中常缺失），避免了排序偏差。然而，SLR中发现的因素定义存在显著异质性（如连续变量与分类变量的混合使用、分类阈值的差异等），在实际应用中需根据数据可获得性和研究设计进行适应性调整。

值得注意的是，这些因素可能同时扮演预后因素和效应修饰因子（EMM）的角色，但现有研究通常未检验EMM作用，且统计效能不足。未来研究需要在临床试验和观察性研究中应用适当的统计检验来专门识别EMM。

临床实践意义

本研究明确了RRMM中最重要的6个预后因素，为比较性分析中的变量选择提供了循证依据。在进行调整分析时，由于数据可获得性、样本量限制和过拟合风险，优先调整最重要因素至关重要。该排序结果可直接用于人群调整方法，平衡不同人群在最关键预后因素上的分布，从而获得有效可靠的比较结果。

结论

通过系统文献回顾和国际专家共识，本研究确立了RRMM预后因素的重要性排序，包括细胞遗传学风险、年龄、耐药状态、疾病分期、体能状态和髓外疾病/浆细胞瘤这6个核心因素。这些因素可作为预先指定的变量，用于RRMM（包括TCR RRMM）不同患者人群之间的比较分析，提升单臂试验结果解读的可靠性，为临床决策和卫生技术评估（HTA）提供重要参考。