奥妥昔单抗（Odronextamab）单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤：ELM-2研究中的健康相关生活质量分析

本文推荐奥妥昔单抗（Odronextamab）——一种CD20×CD3双特异性抗体，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）。研究显示，该疗法在ELM-2试验中不仅实现高客观缓解率（ORR 80%）和完全缓解率（CR 73%），还能维持或改善患者健康相关生活质量（HRQoL）、功能状态及症状负担。患者自报告结局（PRO）证实情绪功能、淋巴瘤亚量表（LymS）及总体健康状况（EQ-5D-3L VAS）显著改善，支持其作为r/r FL的潜力治疗选择。

　　

引言

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）是最常见的惰性淋巴瘤，其特点为反复复发与缓解的病程，目前仍属不可治愈疾病。尽管FL属于非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma）中的惰性亚型，多种因素仍与其不良预后相关，包括24个月内疾病进展（POD²⁴）、末线治疗难治、利妥昔单抗（Rituximab）难治以及既往治疗线数。临床表现上，多部位淋巴结肿大可导致患者活动受限和外形改变，进而引起身体功能下降。此外，FL常伴随B症状（如夜间盗汗、发热、疲劳、体重减轻），特别是在疾病转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma）时。总体而言，复发/难治性（r/r）FL的生理与心理症状严重影响患者的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）。随着每次复发，无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）缩短，生活质量（Quality of Life, QoL）受损，因此r/r FL患者中心照护的目标是在改善临床结局的同时维持或提升HRQoL。

奥妥昔单抗（Odronextamab）是一种现成的、全人源CD20×CD3双特异性抗体，可同时结合细胞毒性T细胞与恶性B细胞，从而诱导恶性细胞死亡。在ELM-2研究（NCT03888105，由Regeneron Pharmaceuticals, Inc.赞助）中，这项II期、开放标签、单臂、多队列、多中心研究对128例r/r FL患者进行的初步疗效与安全性分析显示，该人群既往经过多线治疗且高度难治。在这一队列中，奥妥昔单抗单药治疗表现出高且持久的完全缓解率以及总体可管理的安全性。在中位20.1个月的疗效随访中，中位治疗周期数为19.2（每周期21天），经独立中心评审评估的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）达80%，完全缓解率（Complete Response Rate, CR）为73%。中位缓解持续时间（Duration of Response, DOR）为22.6个月，中位完全缓解持续时间（Duration of Complete Response）为25.1个月，中位无进展生存期（PFS）为20.7个月，中位总生存期（Overall Survival, OS）尚未达到。16%的患者因不良事件（Adverse Events, AE）终止奥妥昔单抗治疗。最常见的治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE）包括细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）（56%；其中≥3级CRS发生于1.7%的患者，采用0.7/4/20 mg阶梯递增给药方案）、中性粒细胞减少症（39%）和发热（38%）。在ELM-2中，奥妥昔单抗治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性；本文报告对r/r FL患者队列中接受奥妥昔单抗治疗期间患者自报告结局（Patient-Reported Outcomes, PRO）的预设分析结果。

材料与方法

ELM-2研究中r/r FL队列的主要/次要疗效终点和安全性终点的完整方法与结果已在别处报告；本报告包括对患者自报告结局次要终点的预设分析。

研究设计

ELM-2是一项II期、开放标签、多队列、多中心研究，旨在评估奥妥昔单抗单药治疗r/r B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的效果。研究方案及其修订版经相关机构审查委员会和伦理委员会批准。研究遵循适用的监管要求、国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonization, ICH）制定的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP）指南以及源自《赫尔辛基宣言》的原则。数据由研究者、申办方统计师分析，并由作者解读。所有患者均签署书面知情同意书。

对于ELM-2中的r/r FL队列，关键纳入标准为1-3a级FL，且对≥2线既往治疗难治或复发。该队列患者接受开放标签的奥妥昔单抗静脉注射，以21天为周期：第1周期采用阶梯递增给药（第1/2天0.7 mg、第8/9天4 mg、第15/16天20 mg）；第2-4周期每周80 mg；第5周期起每2周160 mg（持续完全缓解≥9个月后改为每4周一次）。研究最初采用第1周期1/20 mg阶梯递增方案，后修改为0.7/4/20 mg方案以进一步降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。

数据收集与患者自报告结局问卷

患者自报告结局的数据收集计划在基线及第2、3、4、10周进行，第一年每8周一次，第二年每12周一次。患者自报告结局评估持续至患者停止奥妥昔单抗治疗。

患者使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30, EORTC QLQ-C30）、癌症治疗功能评估-淋巴瘤（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma, FACT-Lym）和EQ-5D-3L患者自报告结局工具报告症状、功能及HRQoL。在这些量表中，除症状量表外，较高分数代表更有利或更好的结局；症状量表中，较高分数代表更不利或更差的结局。缺失项的处理遵循问卷开发者的指导。

EORTC QLQ-C30工具是一个通用问卷，包含30个项目，用于评估癌症患者的症状和功能，回忆期为“过去一周”。它包括5个功能量表（身体、角色、情绪、社会和认知功能）、3个症状量表（疲劳、恶心呕吐和疼痛）、一个总体健康状况/生活质量（Global Health Status/Quality of Life, GHS/QoL）量表以及6个单独项目（呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和财务困难）。每个量表均推导出一个0至100分的结局变量。

FACT-Lym由癌症治疗功能评估通用版（Functional Assessment of Cancer Therapy-General, FACT-G）的27个项目加上15个项目的淋巴瘤亚量表（Lymphoma Subscale, LymS）组成，回忆期为7天。FACT-G包含4个亚量表，评估身体、社会/家庭、情绪和功能幸福感，总分范围0-108。LymS包括与淋巴瘤相关的患者关注点，涵盖常见淋巴瘤疾病和/或治疗相关症状（如疼痛、发热、肿胀、夜间盗汗、失眠、瘙痒、体重减轻、疲劳和食欲不振）。身体和功能幸福感评分与LymS评分之和产生FACT-淋巴瘤试验结局指数（Trial Outcome Index, TOI）（范围0-116），FACT-G与LymS之和产生FACT-淋巴瘤总分（范围0-168）。为提供有关耐受性的额外细节，FACT-G包含一个单独项目GP5，“我被治疗的副作用困扰”，范围从0（“一点也不”）到4（“非常”）。

EQ-5D-3L包括一个视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评分，本文报告中该评分代表受访者当前自评健康状态，在一个垂直的VAS上从0到100。

患者自报告结局的统计分析

在数据库锁定前制定了患者自报告结局的统计分析计划。为表征患者体验的各个方面，酌情评估了患者自报告结局的整体、领域和个别项目。患者自报告结局的分析在全分析集（Full Analysis Set, FAS）上进行，该集包括在数据截止日期2023年1月31日前 enrolled并接受至少一剂奥妥昔单抗的患者。数据呈现至第50周（最后一次有≥10名患者提供PRO数据的访视），但下述定义的中位至明确恶化时间（Time to Definitive Deterioration, TTDD）除外。若95%置信区间（Confidence Interval, CI）不重叠零，则结果具有统计学显著性。患者自报告结局未进行多重性调整，因此所有统计学显著性均为名义上的。

每份问卷的完成率定义为符合评分最低要求的患者数除以该研究访视时预期应进行PRO评估的患者数。FACT-Lym工具的完成率计算在全局方案修正案1引入后 enrolled的患者中。从基线的变化使用混合模型重复测量（Mixed Models for Repeated Measures）进行分析，该模型将时间点作为固定效应分类因子，基线评分作为固定效应协变量，并包含基线评分与时间的交互作用。从基线的变化分析包括具有基线及至少一次基线后PRO评估的患者。若从基线的变化超过基于已发布的最小重要差异（Minimum Important Differences, MID）范围的阈值（表1），则被认为具有临床意义。使用最小重要差异阈值（表1）总结了从基线具有临床意义改善、临床意义恶化或评分稳定的患者比例。该分析包括 enrolled并接受至少一剂奥妥昔单抗且在基线及至少一次基线后提供评估的患者。对FACT-G的GP5耐受性项目（被治疗副作用困扰）的个体反应类别分布进行描述性报告。最后，TTDD的Kaplan–Meier分析计算从首次服用奥妥昔单抗到首次报告临床意义恶化（根据表1中的应答者分析阈值）且在所有后续时间点均观察到恶化的天数。死亡或疾病进展不视为TTDD计算的恶化事件。该分析包括 enrolled并接受至少一剂奥妥昔单抗的患者，使用所有可用的PRO数据（治疗期间及治疗后随访期间）。使用SAS软件9.4版（SAS Institute, Cary, NC）进行分析。

结果

患者特征与随访

FAS包括140例 enrolled并接受至少一剂奥妥昔单抗的r/r FL患者。奥妥昔单抗治疗暴露的中位持续时间为31周（范围：0.4-157），133例患者（95%）完成第1周期治疗。

基线特征显示这是一个经过多线治疗、高度难治的患者群体，中位年龄60.5岁，47.8%的患者体能状态评分>0（表2）。大多数患者为晚期疾病（Ann Arbor III-IV期；84.3%的患者）和中危或高危疾病（滤泡性淋巴瘤国际预后指数[Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI]风险评分≥2；同样84.3%的患者）。患者既往接受中位3线（范围2-13）治疗。大多数患者（72.9%）对其末线治疗难治，74.3%对抗CD20抗体难治，40.7%对烷化剂和抗CD20抗体双重难治。半数患者（50.0%）在初始治疗24个月内出现疾病进展（POD²⁴）。问卷完成率高：在计划评估的每个时间点直至第50周，超过75%的可评估患者完成EORTC QLQ-C30和EQ-5D-3L，超过67%的可评估患者完成FACT-Lym。

EORTC QLQ-C30

在基线时，患者报告了良好的总体健康状况/生活质量、良好的功能以及相对于已发布参考值普遍较低的症状负担（表3，补充图1）。情绪功能出现统计学显著的总体改善（最小二乘[Least-Squares, LS]均值，5.77；95% CI, 3.73-7.82）（表3），并在第42周达到临床意义改善的阈值（图1D）。从基线至第50周及各评估时间点的估计变化结果表明，其他功能领域、总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、疲劳、疼痛和其他症状的评分在奥妥昔单抗治疗期间总体得以维持（表3），且在纵向分析中各评估时间点均如此（图1，补充图2）。 across EORTC QLQ-C30量表，截至第50周报告临床意义改善或稳定的患者比例高于报告恶化的患者比例（图2，补充图3）。GHS/QoL的中位TTDD为22.4个月，角色功能为22.6个月（补充表1）。身体功能或情绪功能的中位TTDD未达到，因为研究中少于50%的患者报告这些量表出现临床意义恶化。其他功能量表的中位TTDD为认知功能16.4个月和社会功能19.8个月（补充表1）。疲劳的中位TTDD为15.3个月（补充表1）。其他症状量表的中位TTDD为疼痛15.9个月，呼吸困难和失眠26.8个月，食欲不振29.3个月，恶心/呕吐、便秘或腹泻未达到（补充表1）。

FACT-Lym

对于FACT-Lym，患者在基线时报告了LymS、FACT-G、TOI和总分的较高平均评分（表3），表明功能良好且淋巴瘤症状和影响负担总体较低。从基线至第50周的总体变化显示LymS有统计学显著改善，FACT-G、TOI和总分得以维持（表3）。还观察到情绪幸福感的统计学显著改善（LS均值，0.67；95% CI, 0.23-1.11）和功能幸福感的统计学显著恶化（LS均值，-0.82；95% CI, -1.47- -0.17），但均未超过已发布的临床意义变化最小重要差异2至3分。在从基线到各评估时间点的纵向变化分析中，患者报告早期评估时LymS评分得以维持，并在第10周至第42周期间（除第34周外）较基线有统计学显著改善（图1）。第26周和第42周的LymS评分超过了已发布的临床意义改善最小重要差异范围（2.9-5.4分）的下限。TOI和总分在第50周前的各评估时间点均得以维持。FACT-G评分在早期访视中得以维持；在第50周，LS均值较基线的下降超过了临床意义恶化的最小重要差异范围3分的下限（补充图2）。在第2周，即FACT-G的GP5项目（被治疗副作用困扰）的首次评估时，大多数受访者报告副作用影响轻微或无影响（一点也不：42.4%，有一点：32.9%，有些：15.3%，相当多：8.2%，非常：1.2%）。这一趋势在第50周前总体一致（图3）。

对于FACT-Lym的每个领域，截至第50周具有临床意义改善或稳定的患者比例高于报告恶化的患者比例（图2和补充图3）。截至数据截止日期，LymS及大多数其他FACT-Lym领域的中位TTDD未达到（补充表1）。例外是社会/家庭幸福感，其中位TTDD为23个月。对于FACT-Lym项目GP5（“我被治疗的副作用困扰”），从第2周至第50周的平均标准差[SD]基线后评分范围从-0.14 (1.16) 到0.60 (1.30)，为奥妥昔单抗单药治疗的耐受性特征提供了额外数据。

EQ-5D-3L视觉模拟量表

患者在基线时报告了中等偏高的EQ-5D-3L VAS总体健康评分（均值71），并在奥妥昔单抗治疗期间出现统计学显著的总体增加（LS均值，2.45；95% CI, 0.57-4.34；表3），但未达到临床意义改善的已发布最小重要差异阈值7至12分。在从基线到各评估时间点评分变化的纵向分析中，VAS评分在第4周前保持稳定，在第10周和第18周增加，随后在后续评估中稳定，并在多个评估中出现统计学显著改善（图1）。截至第50周，EQ-5D-3L VAS评分具有临床意义改善或稳定的患者比例高于报告恶化的患者比例（图2）。截至数据截止日期，EQ-5D-3L VAS的中位TTDD未达到（补充表1）。

讨论

在ELM-2中，高比例的r/r FL患者处于疾病晚期且具有高风险特征，包括POD²⁴、中位3线既往治疗、对末线治疗难治以及对烷化剂和抗CD20抗体双重难治。尽管存在这些高风险特征，ELM-2中r/r FL患者的主要分析显示奥妥昔单抗单药治疗可带来深度且持久的缓解。ELM-2中的患者在奥妥昔单抗治疗期间完成了全面的PRO评估，并且这些评估的依从性在近一年的治疗和随访中总体较高。PRO数据的预设分析表明，患者基线时具有良好的HRQoL、良好的功能和低症状负担，并且使用奥妥昔单抗治疗直至疾病进展与整体HRQoL、功能和症状的维持或改善相关。

据我们所知，这是首项评估抗CD20×CD3双特异性抗体治疗用于≥2线既往系统治疗后的r/r FL患者自报告HRQoL、功能和症状的前瞻性临床研究。与双特异性治疗类别的其他治疗类似，奥妥昔单抗在第1周期采用阶梯递增给药以帮助降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。阶梯递增方案期间的PRO显示，从基线到第1周期结束，患者体验在HRQoL、功能和症状方面无临床意义变化。对于FACT-Lym项目GP5（“被副作用困扰”）（评分范围0=一点也不至4=非常），接受奥妥昔单抗的患者在第1周期报告较低的副作用负担，大多数患者报告治疗副作用无影响或影响轻微。这些患者自报告数据补充了发现，即几乎所有（95%）起始奥妥昔单抗治疗的患者完成了阶梯递增方案的第1周期。

该分析结果表明，HRQoL、功能和症状的维持持续至第1周期之后，并为奥妥昔单抗的耐受性特征提供了额外数据。r/r FL中的其他治疗如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、自体干细胞移植和双特异性疗法可能治疗持续时间有限。来自ELM-2的PRO数据补充了奥妥昔单抗的疗效和安全性数据，支持持续奥妥昔单抗治疗直至疾病进展或不可接受毒性的可行性，该策略 adopted 以保持肿瘤生长抑制。

在FL中，真实世界研究表明疾病进展与HRQoL受损和症状负担加重相关。在ELM-2背景下评估PRO与缓解深度的相关性不可行，因为超过70%的患者对奥妥昔单抗治疗有响应且达到完全缓解，仅有限数量的患者有部分缓解、疾病稳定或疾病进展。

尽管基线时经过多线治疗且高度难治，ELM-2中的r/r FL患者在起始奥妥昔单抗单药治疗前报告了相对良好的HRQoL和功能以及低症状负担。这些趋势也在另一项针对既往接受≥2线系统治疗的r/r FL患者的临床研究中观察到，其中患者基线时报告了总体良好的GHS/QoL、身体功能、疲劳和EQ-5D-3L VAS评分。在ELM-2中，患者奥妥昔单抗治疗前报告的低HRQoL损伤和症状负担可能导致PRO评分存在天花板效应，改善机会有限。由于这种天花板效应，ELM-2报告的高CR率可能并未转化为从基线至第50周PRO评分变化的临床意义改善，尽管观察到情绪功能（EORTC QLQ-C30）、功能幸福感（FACT-Lym）和总体健康状况（EQ-5D-3L VAS）的总体和选定访视时间点统计学显著改善。对于应答者分析终点，在截至第50周的每次评估中，对于每个PRO，报告维持或临床意义改善的患者数量多于报告从基线临床意义恶化的患者数量。对于每个领域，中位TTDD要么未达到，要么与中位无进展生存期（>20个月）总体一致，表明某些PRO的恶化可能与临床进展相关。

在ELM-2的FL患者中，CRS主要发生在奥妥昔单抗治疗的第1周期，大多数事件为1级严重程度且无后遗症地解决。因此，CRS可能对第1周期期间的PRO评分影响极小，并且不可能将这些影响与其他治疗期间出现的不良事件对PRO的影响区分开来。

与所有单臂研究一样，ELM-2的PRO数据的一个局限性是结果可能受到奥妥昔单抗治疗以外因素的影响。为理解PRO评分变化是否可视为具有临床意义，使用了基于文献的最小重要差异阈值。尽管在PRO数据分析中使用基于文献的阈值很常见，但此类阈值可能无法充分捕捉患者体验，因为同一阈值用于问卷或量表，而患者基线时PRO损伤水平不同。尽管如此，这些患者体验数据为临床医生提供了相关见解，并支持奥妥昔单抗方案的可行性。

结论

总之，在II期ELM-2研究中，r/r FL人群的主要分析显示出深度且持久的缓解以及总体可管理的安全性特征。在这项PRO的预设分析中，患者基线时报告了相对良好的整体HRQoL、功能和低症状负担，这些在长达50周内得以维持或改善。在这个经过多线治疗、高度难治的人群中，观察到的患者自报告HRQoL、功能和症状的维持或改善支持奥妥昔单抗作为r/r FL的潜在治疗选择。

临床实践要点

? r/r FL的生理和心理症状可影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）。奥妥昔单抗是一种现成的、全人源CD20×CD3双特异性抗体，可同时结合细胞毒性T细胞与恶性B细胞，从而诱导恶性细胞死亡。在ELM-2（一项II期、开放标签、单臂、多队列、多中心研究）中，奥妥昔单抗单药治疗在经过多线治疗的r/r FL个体中表现出80%的客观缓解率（ORR）、73%的完全缓解率（CR）和20.7个月的中位无进展生存期（PFS）。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为细胞因子释放综合征（CRS）（56%）、中性粒细胞减少症（39%）和发热（38%）。本预设分析检查了ELM-2中r/r FL患者的患者自报告结局（PRO）。

? ELM-2中的r/r FL患者接受奥妥昔单抗治疗中位31周。尽管经过多线治疗且对既往治疗高度难治，这些患者基线时报告了良好的总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、良好的功能和低症状负担，这些在奥妥昔单抗治疗期间总体得以维持。患者更可能报告每个量表的临床意义改善或维持而非恶化。最小二乘（LS）均值评分显示情绪功能、淋巴瘤亚量表（LymS）和EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）总体显著改善，其他量表得以维持。中位至明确恶化时间（TTDD）所有量表均>15个月，包括GHS/QoL 22.4个月、角色功能22.6个月、社会功能19.8个月、认知功能16.4个月，身体功能或情绪功能未达到。

? 观察到的患者自报告HRQoL、功能和症状的维持或改善支持奥妥昔单抗作为r/r FL的潜在治疗选择。

既往展示

这些数据已在第65届美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年会暨博览会（2023年12月9-12日，美国加利福尼亚州圣地亚哥）上展示，Tessoulin B等人，报告669。

数据共享声明

患者个人数据将按照所有适用法律和法规进行处理。申办方应采取一切适当措施保护这些数据并防止任何未经授权的第三方访问。合格的研究人员可以请求访问支持本研究中方法和发现的研究文件（包括临床研究报告、研究方案及其任何修正案、空白病例报告表和统计分析计划）。一旦奥妥昔单抗及其适应症获得主要卫生当局（例如美国食品药品监督管理局[Food and Drug Administration, FDA]、欧洲药品管理局[European Medicines Agency, EMA]、日本药品医疗器械综合机构[Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA]）批准，如果有法律权限共享数据且不存在参与者重新识别的合理可能性，将考虑共享个体匿名参与者数据。请求应提交至https://vivli.org/。

作者贡献声明

（略，因问题未要求详细总结此部分）

利益冲突披露

（略，因问题未要求详细总结此部分）

致谢

作者感谢患者及其家属、ELM-2研究团队、所有其他研究者以及参与本研究的所有研究中心成员，特别是在冠状病毒大流行的挑战时期。本研究由Regeneron Pharmaceuticals, Inc.资助。医学写作支持由PharmaScribe, LLC的Jonathan Latham提供，编辑和工作室支持由OPEN Health Communications提供；这些均由Regeneron Pharmaceuticals, Inc.资助。

补充数据

（内容为图表数据摘要，略）