甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）预测晚期非小细胞肺癌免疫联合化疗疗效及预后的临床研究

本研究深入探讨了胰岛素抵抗标志物——甘油三酯-葡萄糖指数（TyG index）对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗的长期预后预测价值。通过回顾性分析243例患者数据，发现低TyG指数组在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）均显著优于高TyG指数组。多因素回归证实TyG指数是独立预后预测因子，并构建了包含肿瘤直径、PD-L1 TPS评分、体重指数（BMI）及TyG指数的列线图模型，为NSCLC个体化治疗提供新思路。

　　

背景

原发性肺癌是全球最常见且致死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占主导地位。多数患者确诊时已处于晚期，错失手术时机，因此免疫治疗等非手术治疗方案尤为重要。程序性死亡配体1（PD-L1）与其受体PD-1的结合参与肿瘤细胞的免疫逃逸，抑制T淋巴细胞增殖及细胞因子产生。帕博利珠单抗作为免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1/PD-L2相互作用，解除免疫抑制并激活T细胞，增强抗肿瘤反应。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可显著改善不可切除NSCLC患者的预后。联合治疗通过双重机制抑制肿瘤生长并增强机体免疫功能，提高生存率和生活质量，因此已成为晚期NSCLC的首选治疗方案。

甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是评估代谢状态的指标，通过血清甘油三酯与空腹血糖计算得出，被视为胰岛素抵抗的可靠替代生物标志物。研究表明，TyG指数与2型糖尿病、结直肠癌、乳腺癌及肝癌等多种疾病相关。胰岛素 resistance 通过改变炎症水平及免疫应答，损害细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞等效应免疫细胞功能，进而促进肿瘤生长和转移，影响肿瘤免疫治疗效果。前列腺癌研究发现，低TyG指数患者较高生存率可能与特定癌基因下调及/或PD-1表达上调相关。然而，关于TyG指数作为晚期NSCLC患者接受免疫联合化疗预后预测因子的研究尚少，这一知识空白至关重要，因为胰岛素抵抗可能与PD-1/PD-L1阻断产生协同耐药机制。

材料与方法

回顾性分析2022年12月至2024年10月徐州医科大学附属医院收治的NSCLC患者临床资料。纳入标准包括：经病理和影像学确诊为晚期肺癌；接受帕博利珠单抗联合化疗且具有治疗前生化和血液学指标数据；至少接受三个治疗周期；至少有一个可测量肿瘤；年龄18至70岁；东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1；具有完整临床随访数据。排除标准包括：既往接受过PD-L1抑制剂或靶向药物治疗；严重感染或全身性炎症；合并血液系统或免疫系统疾病、肝功能不全或肝炎；长期使用类固醇或免疫抑制剂史；严重心、肝、肾等器质性病变；合并其他恶性肿瘤或非原发性NSCLC；临床数据不准确或不完整。为减少潜在混杂影响，研究期间服用调脂药物（如他汀类和贝特类药物）的患者也被排除。最终纳入243例患者。研究经徐州医科大学附属医院伦理审查委员会批准（XYFY-），遵循《赫尔辛基宣言》原则，因回顾性研究性质豁免书面知情同意。

TyG指数计算公式为：TyG指数（mmol/L）= ln[空腹甘油三酯（mmol/L）×空腹血糖（mmol/L）/2]。空腹甘油三酯和血糖水平通过奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪采用酶法测定。采用X-tile软件根据免疫联合化疗后的生存时间计算TyG指数最佳截断值。根据计算得到的截断值，将患者分为高TyG指数组（≥1.61）和低TyG指数组（<1.61）。治疗方案为帕博利珠单抗200 mg每三周静脉注射一次。化疗方案包括紫杉醇（白蛋白结合型）260 mg/m²每三周静脉注射一次联合顺铂75 mg/m²。非鳞状组织学类型患者接受培美曲塞500 mg/m²每三周一次联合顺铂75 mg/m²。

疗效评估方面，患者每周期接受胸部CT扫描，每两周期进行增强CT或MRI检查。依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）评估治疗效果，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总病例数×100%。无进展生存期（PFS）定义为从首次免疫治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间。总生存期（OS）定义为从治疗开始至任何原因死亡的时间。生存时间以月计算，长期治疗效果通过OS和PFS评估。为确保准确性，所有影像数据由两位具有10年以上经验的独立放射科医师评估，出现分歧时由第三位资深医师仲裁，以最小化观察者间误差。末次随访时间为2024年10月。

研究变量及随访包括TyG指数和肿瘤反应，由盲态独立评审员在基线和三个周期帕博利珠单抗联合铂类化疗后评估。PFS和OS定义为主要终点。通过定期门诊或电话访谈每3周进行一次随访，最终数据收集截止日期为2024年10月。

数据分析使用R软件（版本4.4.1）。连续变量采用Kolmogorov-Smirnov检验评估正态性，正态分布数据以均值±标准差（SD）表示，非正态分布数据以中位数和四分位距（IQR）描述。分类变量以频数（百分比）表示。组间基线特征比较采用Fisher精确检验、χ²检验和t检验。采用Kaplan-Meier法计算中位OS和PFS，并通过X-tile程序确定TyG指数的最佳生存相关截断值。采用Cox比例风险回归进行单因素和多因素分析。多因素分析基于Akaike信息准则（AIC）采用逐步向后选择法，进入和剔除阈值分别为P<0.05和P>0.10。构建列线图预测12、24和36个月生存率，变量根据统计显著性和临床相关性选择，并依据多因素分析得到的风险比（HR）加权。通过Bootstrap法1000次重采样进行内部验证和预测准确性评估，比较模型预测值与实际结果以评估校准度并减少过拟合。所有统计检验均为双侧，P<0.05认为有统计学意义。

结果

本研究回顾性分析了2022年12月至2024年10月期间徐州医科大学附属医院收治的243例接受帕博利珠单抗联合铂类化疗的晚期NSCLC患者数据。其中111例纳入低TyG指数组（<1.61），132例纳入高TyG指数组（≥1.61）。排除334例患者，原因包括临床数据记录不完整（n=127）、合并其他恶性肿瘤或非原发性NSCLC（n=31）、失访超过六个月（n=75）、使用替代PD-1/PD-L1抑制剂或靶向药物（n=62）以及基线TyG指数数据缺失（n=39）。患者基线特征包括年龄、性别、BMI、吸烟饮酒状况、ECOG评分、慢性阻塞性肺疾病（COPD）史、治疗前最大肿瘤直径、肺外侵犯以及空腹血糖、空腹甘油三酯、白蛋白水平等实验室参数。两组在BMI、TyG指数、PD-L1表达水平和肿瘤直径方面存在显著差异。病理亚型分析显示，腺癌（n=116，47.7%）和鳞状细胞癌（n=107，44.0%）占主导，大细胞癌（n=9，3.7%）、腺鳞癌（n=6，2.5%）和肉瘤样癌（n=5，2.1%）较少见，符合NSCLC流行病学分布模式。

肿瘤反应方面，无患者达到CR，84例达到PR，81例达到SD，78例显示PD。低TyG指数组和高TyG指数组的ORR分别为45.05%和25.76%（P=0.002），DCR分别为85.59%和53.03%（P<0.001）。

生存分析显示，低TyG指数组中位PFS显著长于高TyG指数组[13.8（9.2–14.4）个月 vs. 8.2（7.3–8.7）个月；P<0.001；HR，0.385；95% CI，0.278–0.534]。低TyG指数组中位OS也显著更长[26.1（23.4–29.8）个月 vs. 17.0（13.9–18.3）个月；P<0.001；HR，0.403；95% CI，0.268–0.608]。

PFS和OS的单因素及多因素分析表明，多因素回归分析揭示了NSCLC患者PFS的多个独立预后预测因子。ECOG评分较高的患者PFS较短（HR，1.24；95% CI，1.12–1.55；P=0.021）。良好的代谢功能与较长OS强相关，低TyG指数代表更好的代谢功能，具体表现为PFS（HR，4.05；95% CI，2.84–5.31；P<0.001）和OS（HR，2.87；95% CI，1.43–4.52；P=0.003）的良性预后因素，提示代谢功能较好的患者对治疗反应更佳。肿瘤细胞PD-L1高表达（TPS≥50%）预测较长PFS（HR，0.51；95% CI，0.34–0.78；P=0.004）和OS（HR，0.66；95% CI，0.44–0.89；P=0.011）。尽管BMI是OS的独立预测因子（HR，0.78；95% CI，0.29–0.86；P=0.029），但多因素回归分析中未预测PFS（P=0.142），暗示较高BMI与改善的长期生存相关，但与短期治疗耐受性和PFS无关。CEA水平升高（≥3 ng/mL）预测较短PFS（HR，1.21；95% CI，0.94–1.81；P=0.039）。可能由于与ECOG评分和PD-L1表达等更具影响力因素的重叠效应，年龄、性别、肺外转移和病理分期在多因素回归分析中不是显著预测因子。基于多因素回归分析得到的独立预后预测因子，构建了预测12、24和36个月生存的列线图模型，训练集一致性指数为0.772，验证集为0.786，认为具有良好的预测特性。

预后模型验证方面，患者按7:3比例随机分为两组，170例分配至训练集，70例至内部验证集。训练集和内部验证集的12个月OS AUC分别为0.811和0.817，24个月分别为0.737和0.720，36个月分别为0.755和0.788。训练集和内部验证集在12、24和36个月的OS校准曲线显示模型预测风险与实际观测风险高度一致。

讨论

本研究分析了TyG指数与NSCLC患者免疫联合化疗疗效的关联，并构建了长期预后预测模型。结果显示低TyG指数组在中位OS、PFS、ORR和DCR方面均优于高TyG指数组。PFS的独立预后预测因子为ECOG评分、治疗前肿瘤最大直径和TyG指数。OS的独立预后预测因子为PD-L1表达、治疗前肿瘤最大直径、BMI和TyG指数。

NSCLC是肺癌最常见的病理亚型，占所有病例的80–85%。免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1和PD-L1药物是晚期NSCLC的标准治疗。帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，可解除PD-1通路介导的免疫抑制，激活T淋巴细胞发挥抗肿瘤作用。随着免疫药物的广泛应用，NSCLC的免疫治疗或联合治疗得到进一步优化，然而预测这些患者长期预后的相关研究仍显不足。近年来TyG指数受到越来越多关注，但相关研究多集中于心血管疾病和代谢异常患者。本研究将TyG指数引入NSCLC的免疫联合化疗，发现较低TyG指数与接受此类联合治疗的NSCLC患者较好预后相关。既往预后研究在胰腺癌和肾细胞癌患者中也发现类似关联。高TyG指数（反映胰岛素抵抗）通过上调固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路与CD8⁺ T细胞中胆固醇酯积累相关，诱导内质网应激和PD-1过表达。同时，这种代谢紊乱通过mTOR依赖性代谢耗竭损害自然杀伤细胞毒性。胰岛素抵抗可扰乱T细胞亚群平衡，表现为CD4⁺ T细胞数量减少和CD8⁺ T细胞增加，破坏免疫应答协调，削弱抗肿瘤免疫反应。此外，胰岛素 resistance 降低T细胞上趋化因子受体表达，影响T细胞向肿瘤部位迁移及其与肿瘤细胞和其他免疫细胞的相互作用，进而限制免疫治疗效果。换言之，低TyG指数患者通常胆固醇水平较低，抑制肿瘤微环境中免疫抑制因子的表达。PD-L1表达是ICI疗效的重要预测因子。低TyG指数可能与PD-L1阳性患者改善的代谢和免疫状态相关，增强其对免疫治疗的反应。值得注意的是，低TyG指数与PD-L1阳性的协同效应可能通过肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢重编程介导。临床前证据表明，胰岛素敏感性减少M2极化TAM浸润，从而增强PD-L1抑制剂反应。高TyG指数反映的慢性炎症不容忽视，因为高TyG指数代表胰岛素抵抗、血脂异常和糖代谢受损，通常伴随全身炎症水平升高。既往研究表明肿瘤状态与慢性炎症相关，炎症水平升高常与较差预后相关。高炎症水平升高炎症因子（如TNF-α、IL-6、CRP等），进一步限制免疫细胞恢复和抗血管生成药物效果。肥胖往往与高TyG指数并存，然而既往黑色素瘤和NSCLC患者回顾性研究提示，接受ICI治疗时肥胖患者比较低BMI患者预后更好。这种差异可能源于患者队列差异（如纳入PD-L1阴性亚组）、化疗方案、研究人群和治疗方式不同。此外，BMI存在一定局限性，主要无法解释代谢综合征和慢性炎症对免疫治疗效果