综述：炎症在缺血性脑卒中中的作用：从生物标志物到治疗

本综述系统阐述了缺血性脑卒中（IS）中神经炎症的核心机制，从炎症细胞（小胶质细胞/中性粒细胞等）激活、炎症体（NLRP3）形成到脑肠轴调控；详述了细胞因子（如IL-6/TNF-α）、趋化因子（如CCL2/CXCL12）及生物标志物（hs-CRP/MMP-9等）在疾病诊断、预后评估及治疗中的双重角色；同时整合中药（如人参皂苷Rg1）多靶点干预策略，为IS精准防治提供新视角。

　　

1 引言

脑卒中主要由脑血管破裂或闭塞引起，导致脑组织血液供应中断，进而引发脑损伤和神经功能缺损。其中，缺血性脑卒中（IS）占所有脑卒中的87%，是全球范围内最普遍且致残率高的疾病之一。IS发作后几分钟内即启动炎症反应，激活免疫细胞及相关信号通路，进一步加剧炎症状态，最终导致不可逆的脑损伤。因此，调控炎症反应有助于IS的治疗。本文全面探讨IS的炎症机制、炎症标志物的作用及其在治疗中的研究进展。

2 IS中炎症的病理生理学

神经炎症被认为是IS病理生理学的关键组成部分。系统性整合和深入探索IS中的炎症反应机制，有望为IS治疗提供新思路和治疗靶点。

2.1 炎症细胞激活

脑缺血损伤后，炎症细胞被激活。小胶质细胞、星形胶质细胞、中性粒细胞和单核细胞表现出不同的亚型特征，分别发挥促炎和神经保护功能。

2.1.1 中枢神经系统的常驻细胞

小胶质细胞是脑内的常驻巨噬细胞，在正常状态下维持免疫监视和突触修剪。IS发生后，它们极化为M1（促炎）和M2（抗炎）表型。M1小胶质细胞通过p38 MAPK、Notch和JAK2/STAT3通路分泌蛋白酶、细胞因子和活性氧（ROS），加剧血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症。相反，M2小胶质细胞吞噬碎片并释放神经营养因子以促进修复。最近的研究引入了一种新型靶向M2小胶质细胞的脂质纳米颗粒（MLNP）方法，选择性递送表型转换白细胞介素（IL）-10的mRNA至缺血大脑，促进小胶质细胞向M2表型转化，从而减轻神经炎症并恢复缺血受损的BBB。

星形胶质细胞维持BBB完整性和神经血管稳态。IS后，反应性星形胶质细胞极化为两种亚型，各自功能与疾病阶段相关。在急性期，A1反应性星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶和脂质载体蛋白-2等促炎细胞因子，加剧内皮细胞损伤和紧密连接破坏。相反，A2反应性星形胶质细胞产生内皮细胞保护因子，如五环三萜类化合物3、Sonic hedgehog和血管生成素1。在IS恢复期，A1和A2星形胶质细胞均通过不同机制促进胶质瘢痕形成。

2.1.2 外周免疫细胞的招募

卒中后，外周炎症标志物的释放显著增加。这种现象不仅发生在受损脑组织，也出现在外周循环系统中。中性粒细胞在卒中后6-12小时内快速浸润缺血脑组织，在2-7天达到高峰并持续≥2周。它们通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）、炎症介质和基质金属蛋白酶（MMPs）破坏BBB并促进神经毒性，从而加剧损伤。

淋巴细胞在卒中发展中起关键作用。T细胞在卒中24小时内迁移至缺血脑区，CD4+和CD8+亚群释放细胞毒性蛋白（颗粒酶/穿孔素）和细胞因子（干扰素-γ/IL），损伤神经元并破坏BBB完整性。然而，调节性T细胞（Tregs）通过 amphiregulin 介导的抑制神经毒性星形胶质细胞增殖，与梗死体积减少和改善结局相关。

单核细胞在卒中早期迁移至缺血脑区，经典单核细胞分泌促炎细胞因子[IL-1/6/肿瘤坏死因子(TNF)-α]和MMP-2/9，通过CCL2/CCR2和P2X4R通路破坏BBB紧密连接并加剧损伤。非经典单核细胞分泌IL-10以对抗炎症并促进修复。

2.2 外泌体囊泡

细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的脂质双层纳米颗粒，在缺血后介导神经-免疫通讯中起关键作用。小胶质细胞、星形胶质细胞和浸润免疫细胞释放的EVs携带蛋白质、miRNAs和炎症因子，双向调节损伤和修复过程。

2.3 炎症体激活

炎症体是多种蛋白质的复合物，在神经系统的胶质介导炎症中起关键作用。这些复合物参与细胞质模式识别受体的组装，是先天免疫系统的重要组成部分。这些炎症体的功能是招募和激活促炎caspase-1，从而影响细胞因子和其他炎症介质（包括IL-1β和IL-18）的成熟和释放。NLRP3炎症体形成和激活的关键步骤涉及TLR4/NF-κB信号通路。研究表明，多种化合物可抑制TLR4/NF-κB信号通路，从而阻止小胶质细胞中NLRP3炎症体的激活，进而下调下游ACS和caspase-1的表达，减少促炎因子IL-1β、IL-18和TNF-α的释放，最终减轻缺血性脑损伤。

2.4 脑肠轴

近年来，大量研究表明脑损伤后，脑源性损伤相关分子模式（DAMPs）通过受损的BBB进入全身循环。免疫细胞通过模式识别受体（如Toll样受体(TLRs)）识别这些DAMPs，从而激活全身和肠道局部炎症反应。肠道菌群失调有助于卒中后的神经炎症和外周免疫反应。卒中后微生物群-肠-脑轴（MGBA）的改变可最终破坏肠道菌群并增加肠道通透性。此类变化可能促进细菌从肠道易位至无菌器官，进一步加剧卒中相关感染的发生。

3 炎症标志物

炎症标志物是炎症反应期间细胞产生或存在于血浆中的可检测物质。这些标志物反映了体内炎症的存在、程度和性质，对炎症性疾病的诊断、监测和预后评估具有重要意义。

3.1 细胞因子

多种细胞因子在IS中起关键作用，具有促炎和抗炎特性。促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-18，有助于梗死扩大和神经炎症，而抗炎细胞因子，包括IL-10、IL-2、IL-4和TGF-β，发挥神经保护作用。值得注意的是，一些细胞因子，如IL-6，在IS的不同阶段表现出情境依赖性作用。

3.2 趋化因子

趋化因子最初被鉴定为吸引循环白细胞至炎症或损伤部位的因子。趋化因子在IS中的作用是双重的，既有利也有弊。根据前两个半胱氨酸残基之间分隔的氨基酸数量，趋化因子可分为四个家族，即CXC、CC、CX3C和C。

3.2.1 CC家族

CCL2/单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)在损伤后缺血半暗带中上调，通过激活小胶质细胞和介导BBB破坏（如下调紧密连接蛋白如occludin、ZO-1）促进神经炎症。虽然CCL2/CCR2拮抗剂减少M1极化和神经元损伤，但CCL2也可能促进少突胶质细胞生成和干细胞招募，提示其在损伤和修复中具有双重作用。

3.2.2 CXCL家族

CXCL1，也称为生长调节致癌基因（GRO）-α，是中性粒细胞的趋化因子。CXCL8（IL-8）在CI后促进中性粒细胞浸润和神经炎症，通过NF-κB激活加剧缺血损伤。CXCL12/CXCR4信号驱动神经/内皮祖细胞招募至缺血部位，增强血管生成和神经发生。临床研究显示，血清CXCL16水平升高与动脉粥样硬化性IS密切相关。

3.2.3 CX3C家族

CX3CL1，也称为Fractalkine，是CX3C趋化因子家族的唯一成员，作为跨膜趋化因子发挥作用。这种蛋白质由神经元合成，对神经元和胶质细胞之间的通讯至关重要。值得注意的是，CX3CL1在其家族中是独一无二的，因为它仅与单一受体CX3CR1相互作用。

3.3 其他炎症介质

高敏C反应蛋白（hs-CRP）在急性感染或疾病急性期已被广泛研究，但缺乏特异性。基质金属蛋白酶（MMPs）构成了一组重要的蛋白水解酶，能够降解细胞外基质的所有成分。MMPs可分别在IS的急性期和恢复期损伤BBB和促进神经恢复。S-100β是一种由星形胶质细胞分泌的钙结合蛋白，通过刺激星形胶质细胞/小胶质细胞释放炎症因子和一氧化氮，在脑损伤后促进神经炎症。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是细胞中存在的一种糖酵解酶。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是参与氧化低密度脂蛋白促炎作用的重要酶，与动脉粥样硬化的进展和卒中的发生显著相关。

4 临床应用

炎症参与IS的所有阶段。越来越多的证据表明，炎症介质在IS的诊断、预后和疾病管理中起关键作用。

4.1 炎症标志物与诊断

一项研究分析了卒中发作后9小时内的五种炎症标志物。这些标志物包括MMP-9、蛋白S100β、血管性血友病因子、B型神经营养生长因子和MCP-1。当其中三种或更多标志物超过其各自的 cutoff 值时，结果被归类为阳性，对IS的诊断敏感性和特异性为93%。

4.2 炎症标志物与疾病评估

一项研究调查分析了IS急性期降钙素原（PCT）和hs-CRP水平的变化，探讨了这些生物标志物与长期功能结局和死亡率的关系。结果显示，入院时功能预后差和死亡率高的患者，PCT和hs-CRP水平均显著升高。这表明PCT可能作为AIS患者一年功能结局和死亡率的独立预后标志物。

4.3 炎症标志物与复发预测

炎症生物标志物在预测IS后血管事件复发风险方面显示出重要价值。最近一项研究评估了未接受抗凝治疗的IS患者中与血管疾病复发风险相关的炎症分子标志物的预后意义。研究揭示，IL-6水平升高（特别超过5 pg/dl）和血管细胞粘附分子1型（VCAM-1）超过1350 ng/dl，分别与20倍和3倍的增加相关。

4.4 炎症标志物与其他血管疾病

炎症是IS的关键机制，也在动脉粥样硬化中起重要作用。动脉粥样硬化被广泛认为是大多数心血管疾病（如冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭和卒中）的主要原因。

5 治疗前景

炎症标志物在IS治疗中起关键作用，并已成为众多研究的焦点。现有研究表明，抑制细胞因子、炎症细胞、趋化因子和炎症体可对IS产生有益影响。此外，最近的研究揭示，中药可通过抑制炎症反应有效治疗IS。

5.1 抑制细胞因子

外周炎症在卒中后神经炎症中起重要作用，并影响卒中患者的预后。因此，抑制外周细胞因子是一种有前景的治疗策略。目前，大多数研究集中在TNF-α抑制剂和IL-1拮抗剂上。前者包括英夫利昔单抗和依那西普等药物，后者以卡那单抗为代表。

5.2 调节脑肠轴

近年来的大量研究表明，与动脉粥样硬化相关的心血管疾病和卒中，与肠道微生物群的改变和肠道细菌的增加有关。最近的研究强调了肠脑轴在卒中后神经炎症中的关键作用，表明这可能为卒中的预防和治疗带来新的治疗策略。

5.3 调节胶质细胞极化

IS发生后，小胶质细胞和星形胶质细胞均被高度激活，释放各种炎症因子，加剧脑损伤。因此，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活可能减轻这种损伤，并可能是IS治疗的关键方法。

5.4 抑制趋化因子

趋化因子在IS的发病机制中起重要作用，其抑制有利于控制IS的炎症反应。在一项具体研究中，CCR5拮抗剂马拉韦罗（MVC, APEXBIO, UK-427857）被给予接受MCAO的小鼠。

5.5 抑制炎症体

在AIS期间，NLRP3炎症体的激活驱动神经元中的神经炎症。研究表明，早期抑制NLRP3可通过减少炎症和维持BBB完整性来保护免受缺血/再灌注（I/R）损伤。

5.6 中药治疗缺血性脑卒中

最近的研究证明了中药治疗IS的有效性。在动物模型中，它可通过抑制炎症反应来减少梗死体积和神经功能缺损，并涉及多条通路。研究表明，人参皂苷Rg1、姜黄素和三七皂苷R1（NG-R1）可通过TLR4/MyD88/NF-κB、TLR4/p38/MAPK等通路抑制促炎细胞因子的释放，减少MCAO/R模型中的CI体积并改善神经功能。

6 总结与展望

卒中对全球健康构成重大挑战，给家庭和社会带来沉重负担。炎症反应是IS发生和发展的关键因素。急性期抗炎治疗的核心在于靶向神经炎症的关键通路：通过抑制NLRP3炎症体，可阻断IL-1β和IL-18的成熟和释放，从而减轻早期神经炎症损伤；同时，通过拮抗CCL2/CCR2或CXCL1信号通路，可有效抑制中性粒细胞和单核细胞向脑实质的浸润，延缓炎症级联反应的扩大。进入修复期后，免疫微环境的重编程成为焦点：抗炎因子如IL-4和IL-10可诱导小胶质细胞极化为M2表型，促进血管生成和突触重塑；此外，CXCL12/CXCR4轴的激活有助于招募神经前体细胞迁移至缺血区域，增强神经发生和组织修复。整个策略呈现出从“抑制损伤”到“促进再生”的逻辑递进，反映了卒中不同阶段神经免疫调节的动态性和靶标特异性。

此外，中枢神经系统内的炎症反应在一定程度上受到外周炎症反应的影响。这强调了管理外周炎症作为IS治疗关键组成部分的必要性。治疗策略应超越中枢神经系统，以减轻外周炎症（特别是由SIRS和肠道菌群失调/泄漏驱动）与神经炎症之间的有害循环。加速从中枢到外周的促炎表型向抗炎表型的转变具有巨大的临床意义。

IS中生物标志物的研究持续面临局限性和挑战。（1）技术瓶颈：许多潜在的生物标志物，如转录RNA衍生片段（tRFs），已成为区分卒中亚型的有希望的候选者。然而，技术和计算挑战可能会损害从RNA测序获得的tRF表达数据的可靠性。（2）动态变化和时间窗口挑战：卒中后生物标志物的表达水平可能动态波动，其诊断和预后价值可能因研究时间点而异。（3）转化应用和成本效益考虑：许多新发现的生物标志物，如各种mRNAs或自身抗体，显示出良好的AUC值（例如，四基因诊断模型AUC > 0.9）。然而，它们的高成本阻碍了广泛采用。（4）异质性和个体差异：CI患者在病因、病变位置和临床表现方面表现出显著的异质性，使单一生物标志物的普遍适用性复杂化。

大量现有研究关注卒中与炎症的关系。未来研究应强调以下关键领域：（1）炎症特征与多模态神经影像的整合。（2）多组学驱动的炎症机制分析。（3）AI支持的炎症分类和预后预测。