基于可解释机器学习的急性缺血性卒中静脉溶栓后功能结局预测模型:炎症标志物NLR的核心作用与临床转化价值
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时间:2025年09月27日
来源:Frontiers in Neurology 2.8
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本研究开发并验证了一种基于机器学习(ML)的预测模型,利用中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(ASPECTS)、房颤(AF)和血糖五个常规临床指标,精准预测急性缺血性卒中(AIS)患者静脉溶栓(IVT)后3个月不良功能结局(改良Rankin量表(mRS)评分3-6分)。逻辑回归(LR)模型展现出最优的判别效能(AUC=0.787–0.797)、校准度(Brier评分=0.140)及临床实用性,并通过SHapley加性解释(SHAP)分析证实NLR为最强预测因子,为早期风险分层和个体化干预提供了可靠工具。
卒中是全球健康危机,是全球第二大死亡原因和第三大长期致残原因,给个人和社会带来了沉重的健康负担,且中低收入国家的残疾负担增长速度高于高收入国家。急性缺血性卒中(AIS)定义为由局灶性脑缺血引起的突发神经功能障碍,持续时间超过24小时或伴有脑成像急性梗死证据,约占卒中事件的70%。静脉溶栓(IVT)在4.5小时时间窗内给药,是AIS的金标准疗法,得到国际指南的普遍认可。尽管血管内血栓切除术取得进展,但由于其广泛可用性和相对简单的给药方式,IVT仍然是临床实践中AIS患者最易获得且有效的再灌注治疗。尽管其在增强功能恢复方面具有既定疗效,但近一半的IVT治疗患者在3个月时经历不良功能结局。改良Rankin量表(mRS;范围0-6,其中6表示死亡)整合了运动和认知成分,涵盖了损伤、残疾和残障的概念,被认为是评估AIS干预措施疗效最公认的结果指标。鉴于AIS相关的巨大神经残疾负担,开发经过验证的预测工具对于早期识别易发生不良功能结局的患者仍然至关重要。这种预后分层将有助于针对性干预和优化资源分配,最终改善长期神经预后。然而,许多现有预测模型因其次优的预测准确性和缺乏稳健的外部验证而受到限制,导致其对更广泛、更多样化人群的普遍性不确定。此外,许多工具依赖于高维数据——包含广泛的成像、基因组或生物标志物变量——这使临床解释和实际实施复杂化,从而阻碍了广泛采用。因此,开发新颖、简洁且稳健的预测工具对于增强临床相关性和促进转化为常规护理至关重要。
炎症和免疫反应关键地介导了脑缺血发病机制的所有阶段。缺血性损伤后,炎症反应立即启动。局灶性脑缺血刺激所谓的无菌性炎症,通过激活小胶质细胞触发炎症信号,随后释放促炎细胞因子和趋化因子,从而促进强大的促炎级联反应,推动病理生理进展。关键的是,缺血微环境触发局部免疫反应,其特征是炎性细胞因子产生,加剧血脑屏障(BBB)通透性。值得注意的是,中性粒细胞是从外周血招募到大脑中的最早的白细胞。中性粒细胞通过多种机制诱导神经毒性,例如参与血栓形成和扩展、上调基质金属蛋白酶、过量产生活性氧以及释放中性粒细胞胞外陷阱(NETs)。随后毛细血管通透性增加、BBB破坏和细胞水肿可共同损害卒中后血运重建和血管重塑,从而对卒中结局产生不利影响。临床研究表明,外周中性粒细胞的早期增加是神经功能恶化和不良结局的独立预测因子。此外,急性中枢神经系统损伤可通过激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴诱导免疫抑制状态,导致儿茶酚胺和类固醇升高,引起外周淋巴细胞凋亡和功能失活。淋巴细胞是宿主防御的关键调节者,其耗竭显著增加了对感染的易感性。临床研究数据表明,低淋巴细胞计数是卒中患者感染风险的独立预测因子。新出现的证据强调了这些白细胞衍生炎症机制在卒中后结局中的预后意义,中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)被验证为接受IVT的AIS患者临床结局的预测生物标志物。虽然基线NLR已被确定为AIS患者结局(包括早期神经功能改善(ENI)、出血性转化(HT)和死亡率)的独立风险因素,但当前NLR研究主要集中于单变量评估,未能捕捉与临床协变量的协同相互作用。这种方法学限制阻碍了临床转化,因为孤立的生物标志物固有地缺乏对复杂多因素结局的判别能力。
机器学习(ML)是人工智能(AI)的一个快速发展的分支,利用计算进步从高维数据中 uncovering 预测性见解,在临床卒中研究中显示出日益增长的效用。ML在预测准确性和识别以前被忽视的、由独特生理特征和预后轨迹定义的患者亚组方面提供了显著优势。在ML领域存在各种特征选择方法。值得注意的是,最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归通过促进有效筛选更多变量(即使在样本量有限的情况下)而与传统逐步回归技术(使用前向或后向变量选择)区分开来。此外,LASSO回归从高维生物医学数据集中提供 superior 特征选择,同时解决了传统方法固有的多重共线性限制。因此,基于LASSO的ML方法在 diverse 医学应用中展示了 enhanced 预后判别能力。此外,为了补偿支持预测模型的可解释证据的稀缺性,我们部署了SHapley加性解释(SHAP)分析。该技术提供直观的、特征级别的解释,这对于验证模型效力和建立信任至关重要。因此,使用ML模型和SHAP解释整合互补的临床变量可以优化对IVT后AIS患者不良结局的预测。
因此,我们旨在开发并验证一个机器学习模型,用于预测接受IVT治疗的AIS患者的3个月功能结局,并纳入可解释性分析以阐明预测因子对模型预测的贡献。
这项回顾性研究纳入了诊断为AIS并在4.5小时治疗时间窗内接受IVT的患者。推导队列包括938名在2020年9月至2024年10月期间在徐州医科大学附属医院接受治疗的患者。入院非增强头部计算机断层扫描(CT)确认无急性出血。一个独立的外部验证队列包括324名在2019年1月至2022年12月期间在洪泽区人民医院因AIS连续接受IVT治疗的患者。相同的纳入和排除标准应用于两个队列。纳入标准为:(1)年龄超过18岁;(2)临床和神经影像学确诊为AIS;(3)在症状出现后4.5小时内,随后接受重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗(0.9 mg/kg,最大90 mg,10%的剂量作为推注,随后60分钟输注剩余剂量)。排除标准为:(1)卒中前改良Rankin量表(mRS)评分 > 2,表明存在显著预先残疾;(2)无法获得卒中后3个月mRS评估;(3)接受后续血管内血栓切除术;(4)入院时患有活动性恶性肿瘤或重大创伤;(5)临床数据不完整。为了评估潜在的选择偏倚,我们比较了因数据缺失而被排除的患者与最终推导队列的基线特征。研究方案获得了徐州医科大学附属医院伦理委员会的批准(批准号:XYFY2025-KL044-01)。鉴于其使用匿名数据的回顾性设计,书面知情同意的要求被豁免。
分析纳入的临床变量包括:(1)人口统计学:年龄、性别和体重指数(BMI)。(2)病史:高血压、糖尿病(DM)、冠心病(CHD)、心房颤动(AF)、抗凝/抗血小板药物、吸烟状况和饮酒;(3)临床特征:入院收缩压/舒张压(SBP/DBP)、发病至治疗时间(OTT)、入院和出院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、急性卒中治疗Org 10172试验(TOAST)分类、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(ASPECTS)、3个月时mRS评分;(4)实验室指标:入院时中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、嗜酸性粒细胞计数、血糖、白蛋白和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)在入院时通过绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数计算。
功能结局在IVT后3个月使用mRS评估。评估由对预测模型开发不知情的委员会认证神经学家在预定门诊访问期间进行。对于无法参加门诊的患者,由训练有素的研究护士使用经过验证的方案进行结构化电话访谈,以确保可靠的mRS评分。主要结局是不良功能结局,定义为mRS评分3-6。良好结局定义为mRS评分0-2。
特征选择使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归进行。这种正则化技术通过应用L1惩罚项来最小化过拟合,该惩罚项收缩系数并将一些非信息特征的系数驱动为零。连续变量在模型拟合之前进行标准化(均值=0,标准差=1),以确保惩罚项的等效缩放。LASSO回归在推导队列训练集(推导队列的70%)上进行。通过基于10折交叉验证的最小距离标准误差确定最佳正则化参数(λ)值,实现了针对过拟合的特征子集优化。LASSO正则化后具有非零系数的特征被保留用于后续建模。
使用LASSO选择的特征训练了八种监督机器学习算法来预测3个月不良功能结局:逻辑回归(LR)、随机森林(RF)、极限梯度提升(XGBoost)、多层感知器(MLP)、支持向量机(SVM)、轻量梯度提升机(LightGBM)、决策树(DT)和K最近邻(KNN)。模型使用Python库(scikit-learn 0.22.1, XGBoost 1.2.1, LightGBM 3.2.1)实现。推导队列按结局随机分层,并分为训练集(70%)和保留的内部测试集(30%)。每个算法的超参数调整仅使用嵌套10折交叉验证策略在训练集上进行。交叉验证的内环通过最大化受试者工作特征曲线下面积(ROC-AUC)进行优化。内部测试集仅用于一次所有调整模型的最终比较评估。
我们实施了使用网格搜索和交叉验证的全面调整策略。对于基于树的模型(XGBoost, LightGBM, 随机森林, 决策树),我们专注于正则化参数,包括max_depth、min_samples_split和reg_lambda,以控制模型复杂性并防止过拟合。对于线性模型(逻辑回归, SVM),我们通过C参数优化正则化强度。所有预处理步骤仅在内环的训练折上拟合,以防止任何数据泄漏。然后使用从内环优化的超参数在整个训练集上训练最终模型,用于在保留的内部测试集上进行评估。
模型性能评估使用:(1)判别能力:主要指标:受试者工作特征曲线下面积(ROC-AUC)。次要指标:准确度、精确度、召回率、F1分数。通过在验证折上最大化Youden指数确定最佳分类阈值。为所有数据集生成ROC曲线和AUC值:内部训练(使用交叉验证预测)、内部测试集和外部验证集。(2)校准:校准曲线绘制预测概率与观察到的 event 频率(Python, sklearn 0.22.1)。完美校准表现为沿45°线。还报告了Brier分数(分数越低表示校准越好,范围0-1)。(3)临床效用:在R软件(rmda 1.6)中实施的决策曲线分析(DCA)评估了与临床决策相关的概率阈值范围(15–35%)的净收益。在内部测试集上的性能指标 across 所有八种算法进行比较,以确定最佳预测模型。
将SHapley加性解释(SHAP)方法(Python SHAP v0.39.0)应用于选定的最优模型以进行可解释性。SHAP值为每个预测中的每个特征分配一个贡献值,从而实现局部和全局可解释性。图形描述技术包括:(1)通过值大小可视化识别五个最有影响力的协变量的摘要图;(2)阐明特征变化与Shapley值波动之间边际效应关系的依赖图;(3)全局特征重要性分析与部分依赖评估相结合。这种集成方法描绘了解释变量与不良结局预测之间的定向关联。
通过将在完整推导队列训练集上训练的参数应用于来自洪泽区人民医院的独立、前瞻性收集的外部验证队列,评估了最终优化模型的普遍性。计算了AUC、敏感性和特异性。
使用SPSS(社会科学统计软件包,v26.0)、R(v4.2.3)和Python(v3.11.4)进行统计分析。连续变量总结为均值±标准差(SD)或中位数(IQR),组间比较使用Mann-Whitney U检验进行。分类变量报告为频率百分比(%),通过Pearson χ2或Fisher精确检验进行分析。独立预测因子能力通过比值比(95%置信区间)表达。所有统计检验均为双尾,采用p值 < 0.05作为统计学显著性。
本研究最初招募了1,529名诊断为AIS并在症状出现后4.5小时内接受IVT的患者。应用排除标准后,最终推导队列包括938名患者。排除包括:血管内治疗(n=173)、卒中前mRS>2(n=55)、数据缺失(n=162)、并发恶性肿瘤或重大创伤(n=35)以及失访至3个月(n=166)。排除了缺少模型开发必需记录的患者(n=162)。为了评估潜在的选择偏倚,我们将这些被排除的患者与纳入的推导队列(n=938)在基线特征(包括人口统计学、临床特征和实验室指标)上进行了比较。在任何变量上均未观察到显著差异(所有p值>0.05),表明尽管通过完整病例分析处理缺失数据,但组间具有可比性。这支持了所分析队列的代表性。推导队列随机分为训练集(70%,n=656)和内部测试集(30%,n=282)。训练集和内部测试集之间的基线特征没有显著差异(p>0.05),证实了随机化的成功并减轻了选择偏倚。
总体推导队列(n=938)的平均年龄为68岁(范围59-77),男性占65.9%。按3个月功能结局(良好mRS 0–2 vs. 不良mRS 3–6)分层的临床概况详情见表1。不良结局发生在241名患者(25.7%)中。外部验证集(n=324)显示出可比较的不良结局率22.8%(n=74)。功能恢复减少与多个临床指标显著相关,包括:高龄、心房颤动、吸烟/饮酒史、抗凝治疗、入院SBP、发病至治疗时间、ASPECTS、基线NIHSS、TOAST分类、NLR、血小板计数、嗜酸性粒细胞水平、白蛋白、RDW、HDL和血糖水平(p<0.05)。
使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归进行预测特征的选择,这是一种惩罚回归技术,旨在处理多重共线性并通过将非信息变量的系数收缩为零来防止过拟合。一个包含17个临床可及变量的初始池,涵盖人口统计学、病史、临床表现、成像特征和实验室指标,被标准化并输入模型。通过在推导训练集(n=656)上进行10折交叉验证确定最佳正则化参数(λ),最小化二项偏差。此过程确定了最优λ参数(具有最小距离的lambda=0.039),该参数通过系数收缩解决多重共线性和过拟合问题。在此最优λ下,模型保留了五个具有非零系数的变量:NLR、基线NIHSS、ASPECTS、心房颤动和血糖。随后,多变量逻辑回归分析证实,这五个变量中的每一个都与不良结局风险增加独立相关(p<0.05)。比值比(OR)与95%置信区间(CI)在表2中报告,LASSO系数在补充表3中提供。
使用五个选定预测因子,在推导训练集上通过10折交叉验证训练和调整了八种机器学习模型(XGBoost, LR, LightGBM, RF, DT, MLP, SVM, KNN)。性能在保留的内部测试集上独立评估。我们的优化涵盖了所有模型类型的核心超参数调整。对于基于树的模型(例如XGBoost, LightGBM),我们专注于控制树复杂性的参数(例如深度约束、叶节点数量)、正则化强度(例如L1/L2系数)和关键的过拟合预防机制。对于线性模型(例如逻辑回归, SVM),我们系统地优化了正则化类型和强度。所有参数均通过具有交叉验证的全面网格搜索确定。
全面的性能评估揭示了模型之间的 distinct 特征。如图所示,所有模型都表现出合理的训练性能,没有完美的判别(AUC范围:0.708–0.878),表明通过我们的优化正则化方法成功减轻了过拟合。虽然基于树的方法(如XGBoost和LightGBM)显示出 elevated 的训练性能(例如,XGBoost训练AUC=0.878),但在验证中显著下降(AUC=0.791),逻辑回归实现了稳定的交叉验证性能(AUC=0.792, 95% CI: 0.754–0.829),并在验证集上保持(AUC=0.787, 95% CI: 0.673–0.900),性能下降最小(ΔAUC=0.005)。模型校准的关键评估证明了LR的 superior 可靠性,具有最优Brier分数(0.140, 95% CI: 0.131–0.149),在校准精度上显著优于其他模型。决策曲线分析 confirmed LR的临床效用,在临床相关概率阈值(15–35%)范围内提供了最大的净收益。精确率-召回率分析进一步支持了LR在处理类别不平衡方面的稳健性能(AP=0.656)。所有模型的准确度、精确度、召回率、F1分数和截止值详见表3。总的来说,基于其在多个指标上判别能力、校准可靠性和临床效用的最佳平衡,逻辑回归被选为部署的首选模型。
使用五个选定预测因子(AF, ASPECTS, NIHSS, 血糖, NLR)的最优逻辑回归模型,在整个推导训练集(n=656)上使用10折交叉验证进行 refinement。平均交叉验证AUC为0.794(95% CI: 0.749–0.838;跨折范围:0.728–0.851)。验证集性能保持稳定性(平均AUC 0.788, 95% CI: 0.655–0.920)。在内部测试集(n=282)上的评估 demonstrated 持续性能(AUC=0.777, 95% CI: 0.710–0.844)。测试集上的准确度、特异性和敏感性分别为0.791、0.860和0.567。学习曲线分析表明模型性能稳定,随着样本量增加,收敛的训练和验证准确度估计保持在80%以上,没有显著 divergence,表明模型充分拟合而没有过拟合。测试集上的校准是 moderate(Brier分数=0.140)。决策曲线分析 confirmed 在相同相关概率阈值范围内的正净收益。
采用SHapley加性解释(SHAP)分析来解释最终逻辑回归模型的全局和局部。SHAP摘要图说明了每个预测因子的影响和方向性。较高的NLR值和NIHSS评分 consistently 增加了不良结局的风险,而较高的ASPECTS评分降低了风险。AF的存在和较高的血糖水平也 generally 增加了风险。NLR表现出主要的风险增强特性,其中 elevated 值 substantially 增加了不良结局风险。平均绝对SHAP值分析按特征对模型预测的整体贡献排序:NLR是最有影响力的预测因子,其次是NIHSS、ASPECTS、心房颤动和血糖。局部可解释性的示例如图5C(患者预测低风险,实际良好结局)和图5D(患者预测高风险,实际不良结局)所示。每个特征的具体值及其SHAP贡献(增加或减少远离基值的预测概率)结合生成个体预测。
使用一个独立的外部洪泽区人民医院验证队列进行外部验证,该队列包括324名接受IVT的卒中患者,其中74例(22.8%)记录了不良结局。它 demonstrated 稳健的普遍性, achieving AUC为0.797(95% CI: 0.737–0.858),敏感性为0.730,特异性为0.752。为了促进临床实施,基于最终逻辑回归系数构建了列线图,使临床医生能够估计接受IVT治疗的AIS患者个体化的3个月不良结局概率。
本研究开发并验证了一种基于机器学习的预测模型,用于预测AIS患者IVT后3个月的功能结局。使用LASSO回归进行特征选择,随后进行多变量逻辑回归,我们从17个候选变量中识别出五个关键预测因子:NLR、基线NIHSS、ASPECTS、心房颤动和血糖。这组简洁的、易于获得的临床、放射学和炎症生物标志物为预后评估提供了实用基础。我们全面评估了八种机器学习模型:逻辑回归(LR)、随机森林(RF)、极限梯度提升(XGBoost)、多层感知器(MLP)、支持向量机(SVM)、轻量梯度提升机(LightGBM)、决策树(DT)和K最近邻(KNN)。基于所有验证指标的全面性能评估,逻辑回归 emerged 为最稳定和可靠的模型, consistently 表现出 balanced 的性能,没有过拟合的迹象。与复杂的基于树的集成方法(例如XGBoost, LightGBM)和其他非线性算法相比,这些算法表现出 enhanced 的样本内指标(例如XGBoost训练AUC=0.878),但在外部验证中显著下降(AUC=0.791),逻辑回归在训练集(AUC=0.792)和验证集(AUC=0.787)上保持了强大的判别能力,只有 marginal 恶化。LR的一个关键优势是其 exceptional 校准精度,反映在Brier分数为0.140,表明预测概率与实际事件率之间密切一致。此外,如决策曲线分析所证明的,它在相关概率阈值范围内产生了最大且最一致的净临床收益。这种稳定性可能反映了LR的线性决策边界与我们的预测因子之间主要 additive 关系的内在一致性,而不必要的非线性复杂性损害了其他模型的泛化能力。
我们最终逻辑回归模型的可靠性和稳定性通过一个全面的验证框架进行了 rigorous 审问。在内部,该模型显示出 consistent 的性能,从交叉验证(平均AUC=0.788)到保留测试集(AUC=0.777)的性能下降最小,而校准指标揭示了预测概率与观察结局之间的 excellent 一致性(Brier分数=0.144)。在外部,该模型在独立验证队列(n=324)中保持了稳健的判别能力(AUC=0.797),具有一致的敏感性(0.730)和特异性(0.752)。此外,通过SHAP分析 confirmed 了生物学合理性,该分析证明了跨队列的一致风险方向性(较高的NLR/NIHSS/血糖增加风险,较高的ASPECTS降低风险),从而加强了模型稳定性。
与现有预后模型相比,我们的方法展示了三个 distinct 优势。首先,它表现出 superior 的普遍性,在内部验证和独立外部队列中保持稳健的判别能力(AUC>0.777)——这是现实世界实施的关键进步,而单中心模型往往缺乏这一点。其次,通过其简洁性提供了无与伦比的临床实用性,仅使用五个临床常规可用的变量,不需要 specialized 测试、复杂计算或额外成本。第三,通过SHAP分析提供了创新的生物学可解释性,该分析不仅量化了特征贡献,还揭示了预测因子之间 clinically 可操作的相互作用,使个性化风险评估超越了常规评分系统。
SHAP可解释性分析肯定了我们的五个预测因子的核心作用。分析表明,较高的基线NIHSS评分表明初始神经功能缺损加重,而较高的血糖协同放大不良结局风险,与脑血管发病机制一致。应激性高血糖病理学的几种机制可以解释这一点:肝脏过度生产和胰岛素抵抗进一步损害rt-PA纤溶,损害血脑屏障(BBB)完整性,并加重脑水肿。相反,ASPECTS降低,表明广泛的早期实质损伤,以及预先存在的心房颤动 emerged 为独立的放射学和共病风险因素。机制上,心房颤动促进心源性栓塞凝块在溶栓过程中抵抗溶解,加重缺血性损伤。关键的是,NLR排名为主要效应因子,优于常规生物标志物。大量证据证实,炎症介质 critical 影响脑缺血发病机制。卒中发作后,中性粒细胞构成最早响应的免疫细胞,通过趋化因子释放和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)过表达放大组织损伤,加剧BBB破坏并导致出血性转化。值得注意的是,中性粒细胞胞外陷阱(NETs)表现出升高的血浆水平,与不良预后相关。支持神经严重程度的重要性,几项研究表明基线NIHSS评分与IVT后3个月功能恢复相关。此外,NLR等临床指标独立预测出血并发症和死亡率。使用LR,并通过SHAP解释加强,增强了临床信任并促进了整合到决策工作流程中。
然而,我们的研究也有几个局限性。首先,生物标志物在单个时间点测量,缺乏时间动态。其次,尽管进行了外部验证,但模型开发依赖于主要来自单中心队列的回顾性数据;前瞻性多中心验证仍然 essential。第三,纳入其他潜在相关因素,如详细的成像生物标志物、遗传标记或更详细的炎症谱分析,可能会提高预测准确性。第四,虽然炎症生物标志物选择基于现有证据优先考虑了NLR,但未来研究需要直接比较更广泛的指标 panel(如PLR、LMR、SII、PIV和SIRI)。第五,使用了完整病例分析方法处理缺失数据。尽管比较分析表明因数据缺失而被排除的患者与最终队列之间没有系统性差异,减轻了 immediate 选择偏倚 concerns,但未来的前瞻性研究应采用 advanced 技术,如多重插补,以进一步增强稳健性。我们的模型在促进识别IVT后AIS患者中90天预后不良高风险方面展示了效用。
这项研究建立了一个临床可行的模型,使用五个常规可用的预测因子来预测AIS患者IVT后不良结局。逻辑回归与七种其他机器学习算法相比 demonstrated superior 的整体性能,实现了判别、校准和临床效用之间的最佳平衡。SHAP分析量化了 individual 预测因子的贡献, confirming NLR为最有影响力的风险决定因素。我们经过验证的模型提供了一个分层工具,用于识别高风险患者,使 personalized 干预能够减轻不良的3个月结局。
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