镁剂补充对血压调控作用的系统评价与Meta分析：聚焦高血压与低镁血症人群获益

本综述通过系统分析38项随机对照试验（RCT）发现，镁补充剂可显著降低高血压患者收缩压（SBP）和舒张压（DBP），尤其对服用降压药物或伴低镁血症者效果更佳（SBP降幅达-7.68/-5.97 mm Hg）。研究支持将镁状态评估纳入高血压管理策略，但需注意研究间存在高度异质性且未发现剂量-效应关系。

　　

Abstract

本研究针对镁摄入对高血压与正常血压人群血压影响的争议性报道展开系统分析。通过meta分析和剂量反应分析，采用三次样条回归模型探索补充镁与血压的关联。

BACKGROUND:

镁摄入对血压的影响在不同人群中存在不一致结论，需通过高质量研究整合证据。

METHODS:

研究纳入持续时间≥4周的随机对照试验，使用随机效应meta分析计算血压变化平均差，并采用限制性立方样条模型进行剂量反应分析。

RESULTS:

共纳入38项RCT（2709名参与者）。镁剂量中位数365mg（范围82.3-637mg），干预期中位数12周。与安慰剂相比，镁摄入使收缩压降低-2.81mm Hg（95%CI: -4.32至-1.29），舒张压降低-2.05mm Hg（95%CI: -3.23至-0.88）。服用降压药的高血压患者和低镁血症患者收缩压降幅更大（分别-7.68和-5.97mm Hg，P<0.05），舒张压分别降低-2.96和-4.75mm Hg（P<0.05）。正常血压组未达统计学显著性。研究存在高异质性，未发现镁剂量与血压变化的剂量反应关系（所有P≥0.20）。

CONCLUSIONS:

研究结果支持镁对高血压和低镁人群的降压益处，但因研究异质性需谨慎解读。需要更大规模、设计良好的研究评估更高镁剂量，以完善剂量反应关系并确定亚人群的最佳补充策略。

NOVELTY AND RELEVANCE

What Is New?

这项大型meta分析纳入38项RCT和2709名参与者，首次按高血压状态、用药情况和血清镁水平进行亚组评估。

What Is Relevant?

镁能显著降低高血压和低镁血症患者的血压，尤其对服用降压药者效果显著，但对正常血压者无显著影响。

Clinical/Pathophysiological Implications?

镁可能通过血管和肾脏机制增强血压控制。这些发现支持针对性补充策略，并强调高血压管理中评估镁状态的重要性。

血压升高是心血管疾病和可预防死亡的主要风险因素，2019年导致全球19.2%的死亡。生活方式干预包括饮食调整，是预防血压升高和高血压一线治疗的重要措施。现有证据主要关注减少钠摄入和增加钾摄入，而DASH饮食则通过整体膳食模式增加钾、钙和镁的摄入同时降低钠。尽管钠和钾的证据一致，但单独镁对血压影响的结果仍存在矛盾。

镁可能通过多种机制降低血压：调节心律、降低血管张力、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、增加一氧化氮释放和内皮前列腺素I₂分泌、减少钠重吸收以及增强降压药效果。镁对血压的益处可能在低镁血症个体中更为明显。

2022年美国FDA的最新证据审查认为，尽管有支持性证据，但镁充足饮食降低高血压的证据仍非结论性。既往meta分析结果不一：两项研究发现镁补充小幅但显著降低SBP和DBP，一项发现镁补充仅降低高血压患者的DBP而非SBP，一项则发现口服镁补充对血压无影响。

2017年Dibaba等人的meta分析评估了镁补充对具有 preclinical conditions（胰岛素抵抗、前糖尿病和非传染性慢性疾病）人群血压的影响，纳入11项RCT共543名参与者，平均随访3.6个月，发现镁补充使SBP和DBP分别降低-4.18和-2.27mm Hg。

尽管镁降压前景良好，但尚未有全面meta分析基于高血压和用药状态评估镁摄入效果，或在正常和高血压人群中评估镁摄入与血压的剂量反应关系。因此，我们开展meta分析和剂量反应meta分析，定量分析镁补充与成年人（伴或不伴临床疾病）血压的关联，不包括评估膳食镁摄入的研究。

METHODS

Data Availability

本研究遵循PRISMA指南，已在PROSPERO国际数据库注册（CRD42024569285）。所有支持数据均在正文和补充材料中提供。

Data Sources and Search

系统检索Medline、EMBASE、Web of Science、Scopus和CINAHL数据库，截止2024年5月19日，限制英文发表。使用关键词镁、血压、高血压、饮食、摄入、补充、临床试验、随机对照试验、队列、病例对照识别相关研究。同时筛选既往系统评价的参考文献。

Screening

使用Covidence软件导入检索结果并自动去重。两名作者独立筛选标题和摘要，冲突由第三作者解决。全文审查采用相同流程确定最终纳入研究。排除原因见PRISMA流程图。

Study Selection

采用PICO框架确定 eligibility criteria。纳入标准：RCT、队列、病例对照或巢式病例对照研究；成人≥18岁；评估镁摄入与随访SBP和DBP的关系；干预期≥4周；存在安慰剂或对照组。排除横断面研究、孕妇、干预期间药物或饮食改变的研究，以及未报告镁摄入量和前后SBP、DBP读数的研究。

Data Extraction

一名作者提取数据，另两名作者审核。提取内容包括作者、发表年份、国家、研究设计（交叉或平行）、各组人数、性别、年龄、合并症特征、高血压和降压药状态、干预持续时间、镁治疗类型和剂量、安慰剂类型、血压测量体位（坐位、卧位、立位或24小时动态）、基线和研究结束时干预组和对照组的平均±标准差SBP和DBP、以及各组平均变化±标准差（如可用）。

镁剂量转换为元素镁毫克数以辅助meta分析和剂量反应分析。未直接报告标准差时，根据Cochrane手册从SEM计算。未报告平均变化±标准差且缺乏平均变化SD时，采用Fu等人方法计算，基线与结束血压相关性假设为r=0.5。

Risk of Bias Assessment

使用修订版Cochrane偏倚风险评估工具评估研究质量。基于5个领域评估偏倚：随机化过程中的偏倚、偏离预期干预、不完整结局数据、结局测量和选择性报告。交叉研究额外评估时期和携带效应带来的偏倚。每个领域评为低风险、有些担忧或高风险。所有领域低风险则为整体低风险，最多3个领域有些担忧为中等风险，至少1个领域高风险或4个以上领域有些担忧为高风险。

Data Synthesis and Statistical Analysis

所有纳入研究均为评估镁摄入对个体血压影响的RCT。未发现符合纳入标准的队列、病例对照或巢式病例对照研究。

采用逆方差加权随机效应模型进行meta分析，合并加权平均差和95%CI，比较干预组和安慰剂组SBP和DBP平均变化。通过I2统计量评估研究间异质性：≤40%可能为低异质性，30%-60%为中度，50%-90%为显著，75%-100%为高度异质性。

通过亚组分析探索异质性和meta分析稳健性，包括按高血压和用药状态（正常血压、高血压、高血压用药、高血压未用药）、研究设计（交叉或平行）、血压测量方式（坐位、卧位、立位、24小时动态）和血清镁状态（低镁血症或正常镁血症）分组。采用多变量混合效应meta回归检验参与者男性比例、平均年龄、镁补充剂量、干预持续时间和基线SBP是否与SBP和DBP效应大小相关。通过漏斗图视觉检查和Egger回归检验评估发表偏倚。

使用限制性立方样条（3个节点位于固定百分位数10%、50%和90%）评估镁剂量与SBP和DBP变化的剂量反应关系，未对关联形状做先验假设。分别拟合干预组和对照组剂量反应曲线。检验线性和非线性关系。

使用Review Manager（RevMan版本8.1.1）进行meta分析。P≤0.05认为有统计学显著性。使用R版本4.3.1建模剂量反应关系。

RESULTS

PRISMA文献检索流程图见图1。电子和手动检索共识别1826篇潜在文章。去除重复和无关出版物后，审查105篇全文，排除67篇（因研究设计不同、未报告血压结局数据、包含其他干预、不同镁给药途径、干预期<4周、无安慰剂或对照组、非英文、包含儿童或无法获取全文），最终38项RCT符合纳入标准。

Characteristics of Studies

表S2展示了38项合格RCT的特征，共2709名参与者，1448人接受镁干预，1392人接受安慰剂（131人参与交叉研究接受镁干预和安慰剂对照）。年龄18-77岁。多数研究包含两性，除2项仅限男性和4项仅限女性。

5项试验采用交叉设计，其余为平行设计。干预期4-24周，中位持续时间12周。所有干预使用镁补充剂，元素镁剂量范围82.3-637mg，中位剂量365mg。27项研究剂量超过女性推荐膳食摄入量（310-320mg/d），9项超过男性推荐量（400-420mg/d）。镁补充剂类型包括氯化镁（7项）、枸橼酸镁（4项）、氧化镁（8项）、天冬氨酸盐酸镁（8项）、吡啶酸镁（4项）、螯合镁（2项）、乳酸镁（4项）、氢氧化镁（2项）、硫酸镁（2项）和甘氨酸镁（1项）。

17项试验纳入高血压参与者，8项纳入正常血压者。高血压研究中，9项纳入至少试验前1个月未服用降压药的参与者，6项纳入服用降压药者。8项试验纳入低镁血症参与者（血清镁≤0.74mmol/L）。血压测量在坐位、卧位或立位进行，或通过24小时动态血压或多种方法组合。

Bias in Studies

偏倚风险评估见表S3，包括个体领域评估和整体偏倚风险。所有研究中，9项低风险，25项有些担忧，4项高风险。多数研究因缺少随机化和隐藏方法信息而存在担忧。

SBP和DBP漏斗图分别见图S1和图S2，未显示不对称。Egger检验也无统计学显著性（SBP P=0.52；DBP P=0.97），表明无不对称或发表偏倚证据。

BP Outcomes

所有研究（N=38）镁干预组与对照组从基线到研究结束血压变化平均差的森林图见图2（SBP）和图3（DBP）。汇总结果显示镁摄入使SBP降低-2.81mm Hg（95%CI: -4.32至-1.29; P<0.001），DBP降低-2.05mm Hg（95%CI: -3.23至-0.88; P<0.001）。两组异质性均高（SBP I2=78%；DBP I2=88%）。

Analysis of Participants With Hypertension and Normotension

对高血压（N=17）和正常血压（N=8）参与者进行亚组分析，结果见图4（SBP）和图S3（DBP）。高血压参与者中，镁使SBP和DBP分别降低-2.96mm Hg（95%CI: -5.53至-0.38; P=0.02）和-2.10mm Hg（95%CI: -3.44至-0.77; P=0.002）。镁干预对正常血压参与者SBP和DBP无显著降低。

进一步评估高血压参与者中服用降压药（N=6）和未治疗者（N=9），结果见图S4和图S5。高血压服用降压药者镁干预使SBP降低-7.68mm Hg（95%CI: -12.67至-2.69; P=0.003），但未治疗者无变化（-0.90mm Hg, 95%CI: -3.94至2.14; P=0.56）。镁摄入使高血压服用降压药者DBP降低-2.96mm Hg（95%CI: -5.87至-0.05; P=0.05），未服药者降低-1.88mm Hg（95%CI: -3.70至-0.06; P=0.04）。

Analysis According to Magnesium Status

低镁血症参与者中，镁干预使SBP降低-5.97mm Hg（95%CI: -8.52至-3.41; P<0.001）。正常镁血症者SBP无显著变化（图S6）。DBP结果一致，低镁血症者降低-4.75mm Hg（95%CI: -6.59至-2.92; P<0.001），正常镁血症者无统计学显著性（图S7）。

Analysis According to the Body Position of BP Measurement

多数研究（N=22）坐位测量血压，13项卧位测量，2项24小时动态血压测量。卧位测量中7项同时立位测量。1项未报告测量方法。

坐位测量血压者，镁干预使SBP降低-4.12mm Hg（95%CI: -6.37至-1.86; P<0.01），DBP降低-2.50mm Hg（95%CI: -4.27至-0.73; P=0.006）。卧位或立位测量者SBP和DBP无显著变化。24小时动态测量者DBP降低-1.86mm Hg（95%CI: -3.71至-0.01; P=0.05），SBP无显著变化。结果见图S8（SBP）和图S9（DBP）。

Analysis According to the Study Design

按研究设计分组的SBP和DBP平均变化森林图见图S10和图S11。平行设计研究中，镁干预使SBP降低-3.03mm Hg（95%CI: -4.64至-1.41; P<0.001），但交叉研究无显著变化。DBP结果相似，平行研究降低-2.33mm Hg（95%CI: -3.59至-1.07; P<0.001），交叉设计无统计学显著性。

Analysis According to Magnesium Supplement Type

按镁补充剂类型分组的SBP和DBP平均变化森林图见图S12和图S13。使用氯化镁的研究（N=7）中，镁干预使SBP降低-6.28mm Hg（95%CI: -9.95至-2.61; P<0.001），DBP降低-5.01mm Hg（95%CI: -7.00至-3.03; P<0.001）。使用天冬氨酸盐酸镁的研究（N=8）显示镁干预使DBP降低-1.82mm Hg（95%CI: -3.51至-0.13; P=0.03），但SBP无显著降低。其他镁补充剂类型无统计学显著性。

Study Heterogeneity

采用多变量混合效应meta回归评估研究异质性，探索参与者男性比例、平均年龄、镁补充剂量、干预持续时间和基线SBP与SBP和DBP效应大小的关联。meta回归中，SBP、性别、年龄、镁剂量、干预持续时间和基线SBP与效应大小无关，DBP结果类似。meta回归基于35条记录进行，因3项研究未提供性别数据，2项未提供年龄数据，1项未提供两者。

Dose-Response Analysis

镁摄入与SBP和DBP变化剂量反应关系结果见图5。镁干预组中，线性和非线性模型均未发现统计学显著关系（SBP线性P=0.67，非线性P=0.56；DBP线性P=0.68，非线性P=0.61）。具体而言，SBP和DBP变化在增加镁剂量时保持恒定。详细结果见表S4。

DISCUSSION

本综述纳入38项RCT共2709名参与者，发现中位摄入365mg/d持续12周的镁补充显著降低SBP和DBP（分别-2.84和-2.10mm Hg）。尽管降压效果一致，但临床意义 modest。虽证实镁摄入降低SBP和DBP，但未发现剂量反应关系，与他人报告一致。

既往分析尝试通过剂量亚组确定剂量反应关系。Kass等人比较<370mg和≥370mg剂量，发现≥370mg镁补充关联更大效能，而<370mg剂量效应估计值较小且血压变异较大。Rosanoff等人发现≥240mg/d镁对治疗但未控制高血压患者有效，而未经治疗高血压患者需≥600mg/d才能降低血压。但由于研究间异质性和狭窄的镁剂量范围，我们的分析表明需要进一步探索亚人群剂量反应关系，并评估试验更高镁剂量的研究，以更好指导和告知镁治疗益处。

17项高血压参与者研究的汇总结果显示SBP和DBP降低-2.96/-2.10mm Hg。结果表明，未经治疗高血压参与者仅DBP显著降低（1.88mm Hg），而服用降压药者SBP和DBP均显著降低，分别-7.68和-2.96mm Hg。该人群特别是SBP降低具有临床重要性，近期meta分析发现SBP降低5mm Hg约减少10%主要心血管事件风险。

尽管镁益处体现在服用降压药的高血压参与者中，但meta分析发现镁摄入对正常血压人群SBP和DBP无显著降低作用。这加强了Rosanoff等人对49项研究的分类系统评价结果，包括镁疗法降低治疗高血压患者血压，但正常血压者无变化。与当前meta分析不同，既往综述未定量确定血压变化。

提示全身镁耗竭通过增加血管和交感张力、改变钠钾处理、增强炎症过程以及损害血管细胞代谢和功能障碍促进高血压患者血压升高。作为高血压一线治疗的利尿剂，通过增加肾镁丢失加剧高血压患者镁耗竭。本综述评估服用降压药高血压患者的6项研究中，4项（Paolisso、Saito、Guerrero-Romero和Henderson）包含服用利尿剂参与者（n=66）。这可能解释为何服用降压药的高血压患者接受镁治疗时血压获益更大（-7.68/-2.96mm Hg）。

镁耗竭对血压的影响也可能解释为何低镁血症参与者而非正常镁血症者出现血压降低。Zhang等人支持这一点，他们对34项研究进行剂量反应分析，发现血清镁每增加0.1mmol/L关联DBP降低2.26mm Hg。该关联与SBP不显著。

本综述证明氯化镁和天冬氨酸盐酸镁可能比替代镁补充剂类型产生更大血压降低。但由于某些镁补充剂类型研究数量少，需谨慎解读这些结果。使用氯化镁的研究均针对低镁血症参与者，因此结果可能受镁耗竭效应混淆。这些结果也与既往研究冲突，后者证明有机镁化合物比无机化合物吸收更好。

有趣的是，我们仅发现坐位测量血压时SBP和DBP显著变化（-4.12/-2.50mm Hg），而立位（0.02/0.60mm Hg）或卧位（-0.73/-1.47mm Hg）无变化。这可能对考虑镁对直立性低血压的影响很重要，后者在未控制高血压者中常见，是心血管合并症和死亡的独立风险因素。因此，立位血压可能是制定治疗策略时的重要测量指标，需要进一步评估不同体位血压的研究以确定这些变化是否重要。

Limitations

解读本研究结果时需考虑几个限制。多数研究的主要限制是缺乏膳食摄入数据，因此无法得知参与者总镁摄入量。此外，镁制剂具有不同药代动力学和药效学特征，影响生物利用度。有机镁化合物吸收优于无机化合物。研究间存在显著异质性，尽管亚组分析时异质性减少，但通过参与者和研究特征的其他meta回归未识别异质性来源。研究设计、血压测量技术、镁补充剂成分、参与者基线临床状态以及小样本量的差异可能 contributed，难以得出结论。

多数研究使用300-500mg镁剂量，产生广泛血压反应。这限制了跨大范围剂量进行剂量反应分析的能力，以进行更全面分析。剂量反应分析针对镁剂量进行，但未针对干预持续时间剂量进行，可能增加分析稳健性。

低镁血症和正常镁血症类别由研究根据报告血清镁类别确定。但体内<1%镁存在于血液中，因此血清镁浓度可能低估 depleted 细胞内储存和镁缺乏。为更准确评估镁状态，应考虑总膳食镁和尿丢失。

Perspectives

本meta分析加强证据支持口服镁摄入降低SBP和DBP的益处，对服用降压药的高血压患者和低镁血症患者潜在获益更大。未发现剂量反应关系。重要的是，正常血压人群无显著效应和缺乏清晰剂量反应关系 underscore 镁生理影响的复杂性，需进一步研究。研究间高异质性强调未来需要大规模、严格设计的RCT以阐明最佳剂量阈值并识别反应亚人群。这些发现 contribute 不断增长的支持高血压管理中个性化营养方法的证据，并呼吁在临床实践中整合微量营养素评估，特别是在高血压负担高的地方。