综述：新诊断的高风险多发性骨髓瘤：预后与管理

《Advances in Hematology》：Newly Diagnosed High-Risk Multiple Myeloma: Outcomes and Management

本文综述了多发性骨髓瘤（MM）高风险患者的治疗进展，包括四联疗法（如D-VRd）、干细胞移植（ASCT）时机选择、巩固治疗及新型疗法如bispecific抗体和CAR-T细胞的临床应用，并强调基于细胞遗传学及MRD监测的个体化治疗策略对改善预后的重要性。

　　### 多发性骨髓瘤的高风险患者治疗进展综述

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，主要来源于单克隆浆细胞的恶性转化。近年来，随着医学研究的不断深入，MM的治疗策略也经历了显著的演变，特别是在高风险患者的管理方面。高风险的定义通常涉及特定的染色体异常，如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和gain(1q)等，这些异常与较差的预后密切相关。研究发现，这些异常可能使约20%至25%的新诊断患者面临更短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并伴随更频繁的复发和更差的疾病进展。因此，针对高风险患者的个体化、风险适应性治疗策略变得尤为重要。

#### 高风险定义与预后评分

高风险MM的定义不仅仅基于染色体异常，还包括疾病生物学特征、宿主相关因素以及肿瘤与宿主的相互作用。目前，修订后的国际分期系统（R-ISS）是MM中最常用的分期方法，它结合了β2-微球蛋白、血清白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）水平以及骨髓FISH结果，为疾病风险提供了更全面和稳健的评估。相比之下，R2-ISS在评分系统中引入了1q+这一因素，从而增强了其对中间风险患者的区分能力。R2-ISS的计算方式简单且易于应用，能够更好地适应未来可能加入的其他预后因子。

在高风险MM中，染色体异常可分为原发性转位和继发性高风险染色体异常（HRCAs）。原发性转位如t(11;14)通常与标准风险疾病相关，而t(4;14)、t(14;16)和t(14;20)则被认为是高风险特征。这些异常常与继发性HRCAs如del(17p)、gain(1q)和TP53突变共存，显著恶化预后。此外，MYC重排，尤其是与t(14;16)或del(17p)共同出现时，通常与晚期疾病进展和浆细胞白血病相关。对于具有两个或更多高风险染色体异常的患者，称为双击或三击MM，其预后极差，尽管接受高强度治疗，仍然面临快速进展和较低的治疗反应率。

#### 高风险MM的治疗策略

针对高风险MM患者的治疗策略正在不断发展，旨在提高治疗效果并改善长期生存。近年来，四联诱导方案成为一线治疗的重要组成部分，结合了蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体。这些方案在提高无进展生存率和总体生存率方面显示出显著优势，并逐渐成为高风险患者的治疗基石。

在诱导治疗方面，多种方案已被评估，包括Bortezomib、Lenalidomide和Dexamethasone（VRd）、Bortezomib、Cyclophosphamide和Dexamethasone（VCd）、Bortezomib、Thalidomide和Dexamethasone（VTd）等。对于可接受自体干细胞移植（ASCT）的患者，VRd方案已被证实能够提高PFS，尽管在某些研究中，这一改善并未达到统计学意义，可能与高风险患者样本量较小有关。VCd方案则因其较低的肾毒性而成为可选方案，尤其是在肾功能不全的患者中。VTd方案在可移植患者中表现良好，特别是在具有t(4;14)或del(17p)的高风险患者中，其3年PFS达到86%。而Dara-KRd（Daratumumab、Carfilzomib、Lenalidomide和Dexamethasone）方案在高风险患者中也表现出良好的效果，尤其是在MRD（微小残留病）阴性方面。

对于不可移植的患者，治疗方案同样在不断优化。例如，Daratumumab、Lenalidomide和Dexamethasone（DRd）已被证实能够显著提高PFS和OS。此外，Bortezomib、Lenalidomide和Dexamethasone（VRd-Lite）适用于体弱的不可移植患者，而Daratumumab、Bortezomib、Melphalan和Prednisone（DVMP）则在部分研究中显示出对高风险患者的潜在益处。Isatuximab、Lenalidomide、Dexamethasone和Bortezomib（IsaVRd）则通过增强MRD阴性率，进一步改善了治疗效果。

#### 自体干细胞移植（ASCT）的作用

ASCT在高风险MM的治疗中占据重要地位，特别是在可移植患者中。研究表明，早期进行ASCT能够显著提高PFS，尽管OS的改善相对有限，但得益于挽救治疗的进步。例如，IFM 2009研究显示，高风险患者在早期ASCT后，PFS显著优于单独使用VRd治疗。而EMN02/HO95研究则进一步证实了双次ASCT对高风险患者的益处，尤其是在骨髓中存在高风险染色体异常的患者中。

尽管ASCT在高风险患者中表现出良好的疗效，但其应用仍需谨慎。对于高风险患者，通常建议在诱导治疗后尽早进行ASCT，以最大程度地提高治疗深度和长期生存率。然而，ASCT的实施需要考虑患者的个体情况，包括年龄、体能状态和合并症。此外，ASCT后的维持治疗也显得尤为重要，特别是针对MRD阴性患者，以防止疾病的复发。

#### 维持治疗的进展

维持治疗在MM管理中起着关键作用，尤其是在高风险患者中。目前，免疫调节药物（IMiD）如Lenalidomide和Bortezomib是常用的维持方案，但其效果在高风险患者中可能不如标准风险患者显著。因此，需要更积极的维持策略，例如结合蛋白酶体抑制剂（PI）和单克隆抗体的双联方案。例如，Daratumumab与Lenalidomide联合使用在维持治疗中表现出更好的PFS和MRD阴性率，尤其是在高风险患者中。

此外，Isatuximab作为单克隆抗体，在维持治疗中也显示出良好的效果。GMMG-CONCEPT研究显示，Isatuximab在高风险患者中能够显著提高MRD阴性率，达到68%。这些结果表明，Isatuximab可能成为高风险患者维持治疗的重要选择。随着CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的引入，维持治疗策略正在进一步拓展，以应对高风险患者的复杂需求。

#### 新兴治疗方式的探索

CAR-T细胞疗法和双特异性抗体是近年来在MM治疗中备受关注的新兴方法。这些疗法在复发/难治性患者中已显示出良好的疗效，但在新诊断高风险患者中的应用仍处于研究阶段。例如，CARTITUDE-5和CARTITUDE-6研究正在评估CAR-T细胞疗法在高风险患者中的应用，尤其是与ASCT联合使用时的效果。此外，MajesTEC-7和GEM-TECTAL研究正在探索双特异性抗体在高风险患者中的疗效，特别是在结合其他治疗方案后，这些疗法可能进一步改善患者的预后。

这些新兴疗法的优势在于其能够针对特定的抗原，如CD38或BCMA，从而更有效地清除残留的恶性浆细胞。然而，这些疗法的实施仍面临诸多挑战，包括生产成本、治疗副作用以及在临床实践中推广的难度。因此，需要更多的临床试验来验证其长期疗效和安全性。

#### 个体化治疗的重要性

随着对MM分子机制的深入了解，个体化治疗策略逐渐成为高风险患者的首选。通过结合细胞遗传学分析和MRD监测，医生可以更精准地评估患者的疾病风险，并制定相应的治疗方案。例如，对于具有del(17p)或t(4;14)的患者，CAR-T细胞疗法可能比传统的维持治疗更具优势。此外，针对不同风险分层的患者，采用不同的治疗方案，如四联诱导方案、双联维持方案或CAR-T细胞疗法，可以实现更优的治疗效果。

#### 结论

多发性骨髓瘤的治疗策略正在迅速发展，特别是在高风险患者中。随着新的药物和疗法的不断涌现，治疗效果得到了显著提升。然而，针对高风险患者的治疗仍面临诸多挑战，需要更多的研究来优化方案并提高生存率。未来的研究方向应包括进一步探索CAR-T细胞疗法和双特异性抗体在一线治疗中的应用，以及开发更精准的个体化治疗策略。此外，MRD监测和风险分层的结合，将有助于更有效地管理高风险患者，提高治疗的针对性和有效性。