妊娠期睡眠障碍与母婴健康结局的关联：一项基于美国保险索赔数据的回顾性研究

本刊推荐：本研究基于美国保险索赔大数据，系统分析了妊娠期睡眠障碍（Sleep Disorders）与母婴健康结局的关联。研究发现临床诊断的睡眠障碍患病率仅为3.41%，远低于自我报告数据，提示存在显著低估。睡眠障碍显著增加剖宫产（Cesarean Delivery）、妊娠期糖尿病（GDM）、子痫前期（Preeclampsia）、产后抑郁（PPD）及死产（Stillbirth）等风险（aORs: 1.25–3.37），并与新生儿出生体重、胎龄异常密切相关。研究强调将睡眠筛查纳入产前常规护理的必要性，为改善围产期健康提供了重要循证依据。

　　

ABSTRACT

引言

睡眠障碍源于睡眠数量、时间和/或质量的紊乱，持续破坏正常睡眠周期并干扰日常功能。在产科人群中，睡眠障碍常被低估，因为睡眠紊乱被视为妊娠的常见副作用。约66%–97%的孕妇报告在妊娠期间存在某种睡眠障碍，这是由于她们经历许多激素、生理、解剖和心理变化，不可避免地影响睡眠模式。

全球范围内，妊娠期睡眠障碍的患病率很高。一项对来自19个不同国家的流行病学观察性研究的系统评价发现，妊娠期间的汇总患病率为59.2%，并按妊娠期增加：分别为40.1%、53.0%和83.9%。来自低收入和中等收入国家的研究进一步强调了妊娠期睡眠障碍的全球负担。相比之下，临床诊断的睡眠障碍的患病率要低得多。例如，在美国，孕妇自我报告的诊断睡眠障碍的患病率估计低于非孕妇，分别为3.9%对5.1%，而育龄妇女（15-44岁）的总体患病率估计为4.9%。自我报告的睡眠障碍与临床诊断的睡眠障碍之间的显著差异表明，在医疗环境中存在严重的认识不足和记录不全。因此，许多睡眠障碍可能未被诊断和治疗，错过了关键的干预窗口。

记录的最普遍的睡眠障碍是失眠、睡眠相关呼吸障碍、睡眠相关运动和异态睡眠，这些可能在分娩后持续存在。这些障碍与母亲和新生儿短期和长期的不良健康结局相关，包括高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产和低出生体重（LBW）。然而，由于暴露和感兴趣结局的定义、测量、确定方面的异质性，以及缺乏对相关混杂因素的调整，存在相互矛盾的发现。这些因素使比较和整合发现变得复杂，突显了对更标准化和大规模研究方法的需求。健康保险索赔数据提供了一个独特的机会，通过提供关于医疗保健利用、诊断和结局的全面、大规模信息，在真实世界环境中跨越不同人群，来解决这些局限性。

方法

数据源

我们分析了来自Optum的去标识化Clinformatics Data Mart数据库的个体层面医疗保健数据，这是一个符合健康保险流通与责任法案（HIPAA）的美国行政健康索赔封闭系统。这个大型的、经过裁定的索赔数据库包括来自美国所有50个州的数百万个人的住院和门诊服务数据以及注册信息，提供了参保人口的广泛地理和人口统计学代表性。

研究人群

在这项二次横断面分析中，我们纳入了年龄在18至45岁之间、在2016年1月1日至2020年6月30日期间结束单胎妊娠的妇女。为确保数据完整性，我们纳入了在妊娠结束前后连续参保1年的孕妇。妊娠前1年的窗口期对于捕获与感兴趣的暴露（例如，睡眠障碍）和与妊娠事件相关的母亲状况（例如，妊娠期糖尿病）相关的临床诊断是必要的。妊娠后1年的窗口期确保了捕获产后抑郁的充分随访，并且对于维持准确链接母亲和婴儿所需的家庭识别号也是必要的，从而使我们能够识别相应妊娠的分娩结局。

妊娠事件识别和验证

我们应用Ailes等人（2023年）修订的妊娠识别算法，将每位女性的妊娠相关索赔分组为妊娠记录。该算法基于一个多阶段过程，使用第九版和第十版ICD-CM和程序编码系统（PCS）来识别妊娠事件、其孕周（以周为单位）和结局（例如，活产、自然流产、人工流产和死产）。第一个和最后一个妊娠相关索赔记录的服务日期被用作估计每个妊娠事件的最小和最大日期的代理。此外，该算法估算了女性末次月经（LMP）的日期、妊娠分娩日期和相应的孕周（以周为单位）。为了将索赔记录分组到同一妊娠事件中，该算法实施了在任何活产记录之后至少120天以及在死产和人工流产记录之后至少42天的间隔要求。

我们在内部通过将母亲的记录与可用的家庭识别变量（一个加密的、系统生成的用于识别家庭单位的数字）进行匹配来验证识别出的妊娠事件。如果一位女性在研究期间有多个妊娠事件，我们应用分层过程优先处理已知结局的单胎妊娠：按此顺序，活产、死产、自然流产和未知结局。只要未知结局的妊娠事件没有ICD-10代码O30和O31（分别涉及多胎妊娠及其并发症）的索赔记录，我们就将其包括在内。我们排除了在2015年结束的妊娠事件，因为婴儿记录从2016年开始可用，并且排除了导致人工流产的妊娠事件。我们仅包括单胎妊娠以减少变异性，因为多胎妊娠具有更高的风险并对睡眠障碍有独特的影响。我们排除了人工流产，因为这些妊娠在可以评估结局之前就结束了，而这对于我们研究的随访目标至关重要。

研究测量和变量

暴露：睡眠障碍

遵循ICD-10-CM类别，我们通过提取包含以下代码的索赔记录来识别睡眠障碍和呼吸异常：F51代码（非由于物质或已知生理状况的睡眠障碍）、G25（其他锥体外系和运动障碍，特别是G25.81用于不宁腿综合征）、G47代码（睡眠障碍）以及R06代码（呼吸异常，可能由于睡眠时体位导致部分或完全气道阻塞）。为了捕获2015年的睡眠诊断，我们将ICD-9-CM代码（例如，307.4X, 327.23, 333.94, 780.5X, 786.0X）转换为ICD-10-CM等效代码。代码选择基于临床相关性和索赔数据中的可用性。如果孕妇在研究期间至少有一个包含上述任何代码的索赔，则被视为“暴露”。这种方法与先前使用行政数据的文献一致，并反映了临床现实，即单个编码诊断通常表明提供者识别出的、足够重要以至于被记录的状况。考虑到妊娠期睡眠障碍经常被低估或忽视，要求多次索赔可能导致患病率低估。没有任何相关代码的女性被视为“未暴露”。为避免高估特定状况的患病率，无论每个人在研究期间对该特定ICD-10代码有多少次索赔，我们每人只计一次诊断。

母亲结局

我们依赖ICD-10-CM代码为每个感兴趣的母亲结局创建二元变量（是与否）。我们提取了剖宫产（例如，O82, O75.82, Z38.01）、妊娠期糖尿病（例如，O24.4X）、妊娠期高血压（例如，O13.XX）、子痫前期（例如，O14.XX）和产后抑郁（例如，F53.0）的ICD-10-CM代码。死产使用ICD-10-CM代码Z37.1和P95通过妊娠识别和验证算法进行识别。为确保结局可归因于所选妊娠事件，我们使用每次妊娠的估计开始和结束日期定义了一个结局确定期。产后抑郁在分娩后12个月内捕获，并增加了6周窗口期以识别产后子痫前期（例如，O14.15）。

分娩结局

三个感兴趣的结局是基于婴儿记录中的ICD-10-CM代码的新生儿按胎龄的体型、出生体重和妊娠期。我们通过提取小于胎龄儿（SGA）（例如，P05.1X）和大于胎龄儿（LGA）（例如，P08.0）的ICD-10代码来确定新生儿按胎龄的体型。根据ICD-10-CM，SGA是指体重和身高低于同胎龄第10百分位的新生儿，而LGA是指体重超过4500克的“异常大”新生儿。没有这些ICD-10代码的婴儿被分类为适于胎龄（AGA）。如果婴儿的记录同时指示SGA和LGA，则胎龄值标记为缺失（n = 2）。类似地，我们通过提取低出生体重（LBW）（例如，P07.0X, P07.1X）和高出生体重（HBW）（例如，P08.1）的ICD-10代码来确定出生体重类别。LBW是指体重小于2500克的新生儿，而HBW是指体重在4000至4499克之间的新生儿。没有这些ICD-10代码的婴儿被分类为正常出生体重。如果婴儿的记录同时指示LBW和HBW，则出生体重值标记为缺失（n = 36）。最后，我们通过提取妊娠期为28-37整周的新生儿（例如，P073.X）的ICD-10代码来确定婴儿的妊娠期，这些被分类为早产，以及妊娠期超过40-42整周的新生儿（例如，P08.21），这些被分类为过期产。没有任何ICD-10代码的婴儿被分类为妊娠期37-39整周。如果婴儿的记录同时属于这两个类别，则妊娠期值标记为缺失（n = 17）。

协变量

我们还从可用的注册信息中提取了人口统计学数据，包括参保人的出生年份、种族和民族、居住州、家庭识别号以及保险相关因素。后者包括健康计划类型和医疗费用福利计划的财务安排信息。仅行政服务（ASO）注册（是与否）表明雇主自筹健康保险计划，而不是从保险公司购买传统保险单。消费者驱动健康计划（CDHP）捕获了参加高免赔额健康计划（HDHP）并带有税收优惠账户（如健康报销安排（HRA）或健康储蓄账户（HSA））以支付医疗费用的情况。健康交易所（是与否）表明参加了由2010年平价医疗法案创建的公共健康保险交易所。产品类型反映了参保人在不同类型健康保险计划中的选择，例如专属提供者组织（EPO）、健康维护组织（HMO）、服务点（POS）、优选提供者组织（PPO）或属于“其他”类别的计划。这四个保险相关因素提供了关于医疗保健获取和利用的信息，由于缺乏详细的教育、就业或收入水平信息，这些因素作为社会经济地位的代理变量。

母亲年龄通过从妊娠识别算法估计的分娩日期年份减去孕妇的出生年份计算，并分为三个年龄组：18-25岁、26-34岁和35-45岁。这些类别反映了产科研究中常用的分组，其中26-34岁被认为是母亲风险最低的参考范围，18-25岁捕捉了通常与社会或发育脆弱性相关的较年轻母亲年龄，35-45岁代表高龄产妇，与妊娠并发症风险增加相关。研究的孕周源自妊娠识别算法，该算法使用ICD-9-CM 765.2X代码和ICD-10-CM Z3A.XX代码表示特定孕周，我们根据ICD-10类别将其分为三组：≤36周、37-40周和41-42周。地理分区是通过根据美国人口普查局预先确定的分组对州进行分类得出的。

统计分析

我们进行Student t检验来比较连续数据（以均值和相应标准差表示），并进行卡方检验来比较分类数据（以频率和百分比制表）。由于睡眠障碍的诊断不一定互斥，一些女性在研究期间同时被诊断出患有多种睡眠障碍。因此，为了计算诊断睡眠障碍的期间患病率，我们对有任何诊断睡眠障碍的独特孕妇进行了总体频率计数，并将其除以数据分析中符合条件的孕妇总数。母亲睡眠障碍作为二分变量（是与否）或按睡眠障碍数量（零、一和两个或更多）进行分析。结果以比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI）呈现。我们执行多变量逻辑回归模型来评估母亲睡眠障碍与母亲结局之间的关联，调整了人口统计学和健康保险相关因素。对于分娩结局，使用多变量多项逻辑回归模型，并额外调整婴儿性别和妊娠并发症，因为它们已知与我们的分娩结局相关。分娩结局的参考组是分娩AGA、正常出生体重和足月产的婴儿母亲。所有统计分析均使用Statistical Analysis Software version 9.4进行。p值<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

我们研究样本的完整人口统计学数据如表1所示。分析中的大多数孕妇是白人（52.35%），年龄在26至34岁之间（60.68%），来自南大西洋（22.72%）和西中南中心（21.21%）地区，分娩足月单胎（85.61%），并参加了完全 insured 的医疗保健计划（即不在ASO计划中，69.90%），选择了没有HRA或HSA的CDHP（71.95%），通过雇主或其他私人方式（即不是通过健康交易所市场，92.20%）获得保险覆盖，并选择POS作为其管理的健康保险计划（70.25%）。在0.05的显著性水平上，患有（即暴露于）和不患有（即未暴露于）睡眠障碍和呼吸异常的孕妇在所有人口统计学特征上均存在差异，除了参加完全 insured 的医疗保健计划和不拥有HRA或HSA之外。这些人口统计学差异在暴露组（n = 3199）和未暴露组（n = 90,446）孕妇中仍然存在，这些孕妇被纳入与不良母亲结局关联的数据分析。然而，纳入分娩结局关联数据分析的暴露组（n = 2574）和未暴露组（n = 74,082）孕妇在所有人口统计学特征上均存在差异，除了地理分区和CDHP。

我们在2015年1月1日至2021年6月30日期间共识别出6570例睡眠和呼吸异常障碍的索赔。遵循一人一次诊断的方法，这些索赔对应于3202名独特女性，如表2所示。单胎妊娠孕妇中任何临床诊断的睡眠障碍和呼吸异常的期间患病率为3.41%。临床诊断数量从每人1个到8个不等。大多数暴露孕妇（84.45%）有一次诊断障碍的索赔，其中15.55%有两次或更多次诊断的索赔。因此，诊断总数（n = 3944）超过了独特暴露孕妇的数量。按ICD-10-CM类别，48.22%（n = 1902）的诊断属于G47代码（睡眠障碍），39.53%（n = 1559）属于R06代码（呼吸异常），8.27%属于F51代码（非由于物质或已知生理状况的睡眠障碍），只有3.98%（n = 157）属于G25代码（其他锥体外系和运动障碍，特别是用于不宁腿综合征），如图2所示。最常见的障碍是失眠（n = 1222）、呼吸困难（n = 1377）和睡眠呼吸暂停（n = 553）。表S1呈现了我们研究样本中发现的53个ICD-10-CM亚类的分布。

表3呈现了临床诊断的睡眠障碍和呼吸异常与不良母亲结局之间的未调整关联。患有睡眠障碍的孕妇剖宫产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、产后抑郁和死产的百分比高于没有任何睡眠障碍临床诊断的女性。这种趋势在患有一种睡眠障碍的女性（n = 2701）中持续存在，并且在患有两种或更多睡眠障碍的女性（n = 498）中更为明显，如表S2所示。

在调整了人口统计学因素和保险相关因素后，这些关联仍然具有统计学显著性（图3）。母亲睡眠障碍独立地与剖宫产（aOR: 1.44; 95% CI: 1.29, 1.62）、妊娠期糖尿病（aOR: 1.61; 95% CI: 1.45, 1.80）、妊娠期高血压（aOR: 1.60; 95% CI: 1.45, 1.78）、子痫前期（aOR: 1.70; 95% CI: 1.51, 1.92）、产后抑郁（aOR: 3.37; 95% CI: 2.90, 3.92）和死产（aOR: 2.14; 95% CI: 1.51, 3.04）的几率增加相关。这些正相关随着睡眠障碍负担的增加而加强：与只有一种障碍的个体相比，患有两种或更多睡眠障碍的个体每种结局的几率显著更高（表S3）。

表4呈现了临床诊断的睡眠障碍和呼吸异常与分娩结局之间的未调整关联。大多数女性分娩足月新生儿（87.17%），AGA（96.21%），正常出生体重（89.96%）。患有睡眠障碍的孕妇在所有检查的分娩结局上与没有任何睡眠障碍的孕妇存在显著差异。尽管研究中包括的大多数女性分娩了适于胎龄的新生儿，但患有睡眠障碍的孕妇分娩SGA新生儿（4.16% 对 3.06%）和LGA新生儿（1.01% 对 0.69%）的百分比更高。出生体重分布在各组之间也有所不同，尽管大多数新生儿出生时体重正常。与没有睡眠障碍的母亲相比，患有睡眠障碍的母亲所生的低出生体重儿（LBW）（6.68% 对 3.64%）和高出生体重儿（HBW）（7.50% 对 6.26%）的百分比更高。尽管两组中的大多数女性分娩了足月新生儿，但她们的妊娠期存在显著差异。与没有睡眠障碍的母亲相比，患有睡眠障碍的女性早产百分比更高（13.61% 对 7.37%），过期产百分比更低（4.01% 对 5.30%）。按睡眠障碍数量划分的不良分娩结局分布也观察到类似趋势，如表S2所示。除过期产外，患有一种睡眠障碍的孕妇的SGA、LGA、LBW、HBW和早产的患病率高于那些没有睡眠障碍的孕妇。这种趋势在患有两种或更多睡眠障碍的女性中持续存在，表现为LGA、LBW和早产。

总体而言，在调整了人口统计学因素、保险相关因素、婴儿性别和妊娠并发症后，我们发现母亲睡眠障碍与分娩结局之间存在统计学上显著的关联（图4）。与没有任何睡眠障碍的孕妇相比，患有睡眠障碍的孕妇分娩SGA的几率显著增加40%，分娩LGA的几率有提示性但不显著的增加33%（[aOR: 1.40; 95% CI: 1.13, 1.75], [aOR: 1.33; 95% CI: 0.85, 2.07], p = 0.0047）。对于出生体重，与正常出生体重相比，暴露孕妇的低出生体重和高出生体重几率分别显著增加42%和25%（[aOR: 1.42; 95% CI: 1.17, 1.72], [aOR: 1.25; 95% CI: 1.06, 1.48], p < 0.0001）。尽管与妊娠期存在总体显著关联，但早产和过期产的关联方向不同。与没有任何睡眠障碍的孕妇相比，暴露孕妇的早产几率显著增加51%，而过期产几率与足月产相比减少13%（[aOR: 1.51; 95% CI: 1.31, 1.73], [aOR: 0.87; 95% CI: 0.70, 1.10], p < 0.0001）。此外，我们观察到睡眠障碍数量与分娩结局之间存在类似的显著总体剂量依赖关系；然而，并非所有暴露水平（例如，两种或更多睡眠障碍）都达到统计学显著性，如表S4所示。

讨论

我们的研究使用基于临床诊断的客观测量方法，检验了临床诊断的睡眠障碍和呼吸异常与母亲和分娩结局之间的关联。在6.5年的时间里，我们发现单胎妊娠妇女中临床诊断的睡眠障碍和呼吸异常的患病率为3.41%。这低于先前使用自我报告测量方法的观察性研究。最常见的睡眠障碍是失眠，占30.98%，这落在妊娠早期报告的范围（12%–38%）内，但低于妊娠中期（59.7%）、妊娠晚期（42.4%）和产后（55.2%）报告的估计值。第二常见的睡眠障碍是睡眠呼吸暂停，占14.02%，大多数诊断属于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）（64.56%），这被认为是妊娠期最常见的睡眠相关呼吸障碍，范围在10.1%至31.7%之间。我们包括了打鼾的诊断，因为它被认为是OSA的一个症状，在妊娠晚期患病率在14%至45%之间，然而它仅占我们研究样本中识别出的诊断的3.65%。同样，不宁腿综合征（3.98%）和异态睡眠（0.20%）的患病率远低于其先前估计的范围（分别为26%–30%和5.7%–13.3%）。自我报告和临床诊断患病率之间的这种差异可能反映了医疗环境中的诊断不足。有几个因素可能导致行政数据中的这种低估，包括有限的提供者筛查、报告睡眠相关问题的污名化，以及产前护理中缺乏常规睡眠评估。此外，一些患者可能不会因较轻的症状寻求护理，或者提供者可能记录不足睡眠主诉，特别是在繁忙的产科环境中，竞争优先事项限制了时间。

使用客观方法识别睡眠障碍和母亲、胎儿及新生儿结局，我们能够在大量孕妇样本中检查它们之间的关联。我们发现患有和未患有睡眠障碍及呼吸异常的孕妇之间存在显著的人口统计学差异；这些差异在除健康保险相关因素外的大多数人口统计学中是一致的。我们的结果显示，睡眠障碍（包括呼吸异常）与不良母亲结局（例如，剖宫产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、产后抑郁和死产）和分娩结局（例如，新生儿按胎龄的体型、出生体重和妊娠期）的几率增加相关。我们的发现与其他使用自我报告信息（例如，问卷）并结合客观测量（例如，来自医疗和保险索赔记录的临床数据）检查这些关联的研究一致。尽管我们的研究反映的是关联而非因果关系，但多个结局发现的一致性突显了解决睡眠卫生实践并将常规筛查纳入产前护理的临床重要性，这可以通过在产前访视期间管理简短的、经过验证的问卷来完成。早期识别和管理睡眠障碍（例如，对OSA使用持续气道正压通气[CPAP]）可能会改善母亲和新生儿结局，应成为临床指南的焦点。

我们研究的一个主要优势是利用了可用的保险健康索赔数据，允许在一个大型的、具有全国代表性的单胎妊娠女性样本中调查多个结局。此外，标准化编码系统确保了由临床医生确认而非自我报告信息的睡眠诊断的一致性，减少了回忆或报告偏倚。为了最小化我们数据集中睡眠诊断的高估，我们仅包括了在妊娠结束前后连续参保1年的孕妇，确保了数据完整性。这使我们能够确定更准确和可靠的临床诊断睡眠障碍和呼吸异常的期间患病率估计，以及感兴趣的结局。

我们的研究并非没有局限性。我们无法用睡眠研究或多导睡眠图结果内部验证所有捕获的睡眠障碍诊断，或通过医疗记录进行外部验证。然而，由于我们的重点是估计期间患病率，至少存在一条索赔记录被认为足以表明睡眠障碍诊断。我们还缺乏可能导致或混淆睡眠障碍与母亲和分娩结局之间关系的社会人口学因素信息；然而，保险特征提供了关于社会经济地位和就业福利的见解，因为不同类型的健康保险计划可以指示不同水平的就业福利和财务状况。我们还缺乏几个潜在混杂因素的信息，例如BMI、产次、物质使用和共病精神健康状况，这些可能会影响睡眠障碍风险和妊娠结局。此外，使用ICD代码作为临床诊断的代理存在错误分类的风险，不仅由于较轻或亚临床表现可能未被充分代表，而且还由于输入诊断代码时可能出现人为错误。此外，我们的研究人群仅限于拥有商业保险的女性，这限制了我们研究结果对美国更广泛孕妇群体的普遍性。睡眠障碍患病率以及母亲和分娩结局在医疗补助 insured 或未 insured 人群中可能有所不同，这些人群通常面临更大的社会经济挑战和医疗保健获取障碍。尽管我们采用了一人一次诊断的方法来估计孕妇睡眠障碍的期间患病率，但未来的研究应侧重于前瞻性研究，评估睡眠障碍和呼吸异常的复发和严重程度，以更好地了解其随时间推移的进展。此类研究可以通过结合行政数据与临床图表审查或客观睡眠测量（例如，活动记录仪或多导睡眠图）来增强诊断准确性。包括公共 insured 或未 insured 人群也将有助于更好地理解诊断和护理方面的差异。

总之，我们的发现与先前检查睡眠障碍与不良母亲和分娩结局之间关系的研究一致。然而，我们样本中临床诊断的睡眠障碍患病率大大低于基于自我报告的估计，突显了检测和护理方面的差距。鉴于数据的观察性质和临床细节的局限性，在解释因果关系时需要谨慎。尽管如此，结果强调需要将睡眠障碍筛查更好地整合到产前护理中，并指出未来研究有机会通过更好的睡眠护理来评估旨在改善母亲和新生儿健康结局的针对性干预措施。