既往COVID-19与EBV感染模式在原发性头痛疾病中的关联：一项大规模人群研究

本研究发现不同病毒感染对原发性头痛的影响存在差异：EBV（Epstein–Barr virus）感染主要与偏头痛（migraine）相关，而COVID-19（coronavirus disease 2019）则与紧张型头痛（tension-type headache, TTH）显著相关，尤其是在伴有焦虑或抑郁的患者中。该研究通过大样本病例对照分析，揭示了病毒感染与头痛亚型之间的特异性关联，为原发性头痛的免疫病理机制提供了新的视角。

　　

引言

病毒感染已知是慢性头痛的触发因素。在COVID-19（coronavirus disease 2019）大流行之后，许多患者报告了长期头痛症状。然而，病毒感染对原发性头痛疾病发病率的影响尚不明确。本研究旨在评估新诊断的原发性头痛患者是否存在较高的既往COVID-19和EBV（Epstein–Barr virus）感染率，以进一步探索病毒感染对原发性头痛的影响。

头痛是COVID-19感染常见且频繁的症状，通常出现在疾病急性期，并常作为首发症状被报告。COVID-19相关头痛通常表现为紧张型头痛（TTH）或偏头痛的特征。虽然大多数COVID-19患者的头痛持续数天，但约20%的患者报告头痛持续较长时间。头痛也被认为是长新冠综合征（long-COVID syndrome）的一个组成部分。大多数COVID-19后持续性头痛患者为女性，且有头痛病史。

病毒感染与慢性头痛疾病发病之间的关联已有文献记载，特别是EBV感染，既往研究已将其与新每日持续性头痛（NDPH）联系起来。系统性病毒感染引起的慢性头痛是国际头痛疾病分类（ICHD-3）中公认的综合征，尽管在临床实践中并不常用。

COVID-19感染后原发性头痛疾病（特别是偏头痛）的发病率是否增加仍存在争议。一些研究报告称大流行期间发病率升高，而其他研究则未发现显著差异。病毒感染与原发性头痛之间的潜在关联可能为了解这些疾病的病理生理提供见解，从而实现更好的管理并减轻慢性头痛疾病的负担。

研究方法

研究设计与设置

本研究采用病例对照设计，比较新诊断的原发性头痛患者与无原发性头痛的对照组。研究数据来自以色列Clalit Health Services（CHS）数据库，该组织是该国四大健康维护组织（HMO）中最大的一个，为约500万人提供全面的医疗服务，覆盖超过全国一半的人口。其电子数据库包含来自医生和医疗保健提供者的连续实时输入，涵盖初级保健、社区咨询诊所、住院、实验室结果、影像学检查和药房记录。

研究人群

研究纳入2020年6月至2023年6月期间新诊断为原发性头痛的所有成年CHS成员（年龄>18岁）。原发性头痛诊断基于医生记录的《国际疾病分类第九版》（ICD-9）代码，包括丛集性头痛（CH）、紧张型头痛（TTH）和偏头痛（伴或不伴先兆）。此外，兑换了偏头痛特异性药物（如曲普坦类、gepants类或抗CGRP单克隆抗体）处方的患者也被纳入偏头痛亚组。排除标准包括研究前有原发性头痛病史。

对照组由按年龄（±5岁）和性别匹配、无任何原发性头痛病史的患者组成。

变量与数据测量

收集每位患者的数据，包括性别、年龄、病史、既往COVID-19和EBV感染、COVID-19疫苗接种状态、头痛类型、处方慢性及急性头痛药物，以及COVID-19感染与原发性头痛诊断之间的时间间隔。

既往COVID-19感染通过阳性聚合酶链反应（PCR）检测结果记录，而既往EBV感染通过阳性血清学检测确定。COVID-19疫苗接种状态以至少接种两剂疫苗为定义。由于以色列97%的人口接种了Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗（BNT162b2），分析中未区分疫苗类型。

统计分析

使用Python进行统计分析，应用了Pandas、SciPy、StatsModels、NumPy、Matplotlib和Seaborn等库。描述性统计用于总结研究人群特征。分类变量以频率和百分比表示，连续变量以中位数（四分位距，IQR）或均值（标准差，SD）表示。使用卡方检验比较病例与对照组之间的差异。采用单变量逻辑回归分析评估每种合并症、既往COVID-19或EBV感染以及COVID-19疫苗接种与头痛结局之间的关联。结果以比值比（OR）和95%置信区间（CI）报告。

对偏头痛和TTH，将单变量模型中与头痛结局显著相关的变量纳入多变量逻辑回归模型，以识别独立风险因素。模型调整了抑郁、焦虑、糖尿病、高血压、高脂血症和COVID-19疫苗接种状态等合并症。使用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，>5表示存在潜在问题。使用Hosmer–Lemeshow检验评估逻辑回归模型的拟合优度。多变量分析结果以调整后OR（aOR）、95% CI和p值表示。p<0.05认为具有统计学意义。

研究结果

研究队列与人口学特征

最终分析共纳入39,693例原发性头痛患者，其中偏头痛30,956例、TTH 7984例、CH 753例。对照组包括69,272名个体。诊断时的中位年龄为36.1岁（IQR，26.9–47.8），队列以女性为主，占70.3%。

总头痛组的 psychiatric disorders 发生率较高。抑郁在头痛组中占13.5%，而对照组为9.9%（p<0.001）。焦虑在头痛组中占24.7%，对照组为17.3%（p<0.001）。除CH组外，各头痛亚组均观察到类似结果，CH组仅焦虑在CH患者中更为普遍，而抑郁率与匹配对照组相当。

在心血管风险方面，偏头痛和TTH患者的高血压和高脂血症发生率均高于对照组。相比之下，糖尿病在偏头痛和TTH组中的患病率较低。肥胖在TTH组中比对照组更普遍，而在偏头痛组中则较低。CH组与对照组之间在心血管风险因素方面无差异。

既往EBV感染

原发性头痛组的既往EBV感染率高于对照组，头痛组为16.1%，对照组为14.6%（p<0.001）。亚组分析显示，偏头痛和TTH组的既往EBV感染百分比均高于对照组。偏头痛组的OR为1.13（95% CI，1.09–1.17；p<0.001），TTH组的OR为1.11（95% CI，1.03–1.20；p=0.009）。CH组与对照组在既往EBV感染方面无显著差异。

在多变量分析（调整抑郁、焦虑、糖尿病、高血压和高脂血症等合并症后），EBV感染仍与偏头痛独立相关，aOR为1.08（95% CI，1.03–1.13；p=0.001），但与TTH无显著关联。

既往COVID-19感染

原发性头痛组的既往COVID-19感染率高于对照组，头痛组为38.9%，对照组为38.0%（p=0.004）。亚组分析中，偏头痛患者的既往COVID-19感染率高于对照组，OR为1.04（95% CI，1.01–1.07；p=0.016）。对于TTH患者，差异未达到统计学显著性，OR为1.05（95% CI，1.00–1.12；p=0.059）。CH组与对照组在既往COVID-19感染方面无显著差异。

与EBV感染相反，多变量分析（调整抑郁、焦虑、糖尿病、高血压和高脂血症等合并症后）发现COVID-19与TTH显著相关，aOR为1.13（95% CI，1.04–1.23；p=0.003），但与偏头痛无显著关联。

从COVID-19感染到头痛诊断的时间间隔在整个原发性头痛组中为316天（IQR，157–483），偏头痛组为321天（IQR，159–485），TTH组为305天（IQR，155–477.8），CH组为254天（IQR，105–461）。

精神合并症对原发性头痛与COVID-19关联的影响

通过分层分析探讨了精神合并症（特别是焦虑和抑郁）对偏头痛和TTH诊断与COVID-19感染之间关系的影响。在患有焦虑或抑郁的患者中，TTH与COVID-19之间的关联显著，OR为1.12（95% CI，1.01–1.24；p=0.032）。对于没有这些合并症的患者，关联不显著（OR 1.04；95% CI，0.97–1.11）。

相反，对于偏头痛病例，在没有精神合并症的患者中，偏头痛与COVID-19之间的关联显著，OR为1.04（95% CI，1.01–1.08；p=0.018）。而在有焦虑或抑郁的患者中，关联不显著（OR 0.99；95% CI，0.94–1.05）。

COVID-19疫苗接种

原发性头痛组的COVID-19疫苗接种率较高，接种疫苗的患者占83.8%，而对照组为81.1%（p<0.001）。同样，偏头痛和TTH组的疫苗接种率均高于各自对照组。偏头痛组的OR为1.04（95% CI，1.00–1.08；p=0.037），TTH组的OR为1.23（95% CI，1.14–1.33；p<0.001）。

然而，在调整合并症（抑郁、焦虑、糖尿病、高血压和高脂血症）后的多变量分析中，未发现COVID-19疫苗接种与偏头痛或TTH的新诊断之间存在显著关联。CH组与对照组之间无差异。

讨论

本研究比较了新诊断的原发性头痛患者与非头痛患者在既往COVID-19和EBV病毒感染方面的情况。发现原发性头痛疾病受到这些病毒感染的不同影响。具体而言，EBV主要与偏头痛相关，而COVID-19感染显示出与TTH更强的关联，与偏头痛的关联较弱且非普遍。

COVID-19大流行被推测会影响各种神经系统结局，包括偏头痛。评估COVID-19对已知偏头痛影响的研究得出了不确定的结果，一些研究报告称大流行期间和之后偏头痛恶化或偏头痛特征发生变化，而其他研究显示的影响可忽略不计。然而，本研究的重点不是COVID-19对现有偏头痛患者的影响，而是它是否会增加偏头痛和其他头痛疾病的新诊断风险。虽然COVID-19相关头痛与偏头痛的临床相似性表明两者之间存在病理生理联系，并且一些报告描述了COVID-19后偏头痛发病率较高，但本研究仅发现了相对较弱的关联。多变量分析中显著性的丧失和分层结果表明，COVID-19可能不是一个普遍的风险因素，而可能仅在特定条件下相关，例如没有精神疾病的情况。本研究的结果与最近的研究一致。

与偏头痛相反，COVID-19感染与TTH强烈相关。分层分析显示，这种关联在患有精神合并症焦虑和抑郁的患者中更为明显，表明这些合并症可能会增强COVID-19的影响。TTH已知与抑郁和焦虑密切相关，这些因素可能促进TTH的发生和严重程度。COVID-19也与较高的焦虑和抑郁发生率有关，可能是由于病毒引起的炎症反应和结构变化，以及与大流行相关的社会隔离。容易患这些精神疾病的个体可能在COVID-19感染后更容易发生TTH。这一发现可能有助于进一步理解TTH的病理生理，这是一种尽管患病率很高但相对了解较少的疾病。

关于COVID-19疫苗接种，虽然最初似乎与偏头痛和TTH均相关，但调整合并症后，效果无统计学意义。关于COVID-19疫苗神经系统不良反应的争论一直在进行。接种后头痛是COVID-19疫苗接种后常见的神经系统主诉，据报道高达三分之一的病例在注射后一周内出现。至于原发性头痛疾病，一些研究报告称慢性头痛恶化，原发性头痛人群接种后头痛更严重和更 prolonged。然而，本研究结果不支持COVID-19疫苗接种后新发原发性头痛的风险增加。

EBV潜伏感染与各种神经系统综合征有关，包括多发性硬化、原发性CNS淋巴瘤和NDPH。已经提出了几种机制 linking EBV to these conditions，最显著的是涉及T细胞和B细胞的免疫反应失调。本研究是首次大规模分析证明偏头痛患者既往EBV感染率较高，表明两者之间存在潜在关联。这种关联可能是由于偏头痛患者免疫反应的变化，并且未来研究可能会发现更直接的途径 linking EBV感染 to偏头痛。

至于CH，其病理生理被认为涉及下丘脑、三叉血管系统和自主神经系统的异常活动。当前的理论并未将病毒感染或免疫反应与CH病理生理或作为发作诱因联系起来。本研究证实了这一点，显示COVID-19或EBV感染对CH诊断均无显著影响。关于COVID-19疫苗接种的研究也注意到COVID-19感染对CH缺乏影响，显示CH患者和非原发性头痛人群的头痛特征相似。

本研究旨在评估既往病毒感染（COVID-19和EBV）对原发性头痛疾病的影响，假设这两种病毒可能改变免疫反应并可能影响中枢神经系统（CNS）。COVID-19后头痛的病理生理被认为与持续的免疫激活及炎症细胞因子升高有关，而关于EBV的研究则指出直接病毒入侵导致慢性炎症作为可能机制。然而，仍需进一步研究其与原发性头痛疾病（如偏头痛和TTH）的直接或间接联系。本研究结果强调了这些病毒的不同影响及其与各种头痛综合征的关联，不仅突出了两种病毒之间的差异，而且突出了这些原发性头痛综合征的独特病理生理。此外，这种可能的关联应提高临床医生的认识，并改善这些头痛疾病的诊断和治疗。

结论

不同的病毒感染对原发性头痛疾病似乎有不同的影响。本研究提示EBV感染与偏头痛之间存在关联，COVID-19与TTH之间存在关联，特别是在伴有焦虑和抑郁等精神合并症的患者中。未观察到病毒感染对CH的显著影响。这些发现强调了这些头痛疾病背后独特的病理生理机制，并表明免疫系统在其发展中的差异性参与。