芬兰全国性人群研究揭示滤泡性淋巴瘤的转化风险与死亡原因演变

本篇研究通过芬兰全国性人群数据分析，系统评估了滤泡性淋巴瘤（FL）患者组织学转化风险及其对生存的影响。研究发现10年累积转化率为8.4%，转化后死亡风险显著增加（HR=5.0）。研究还证实3A级FL患者超额死亡率更高，淋巴瘤仍是主要死因。该研究为FL分级诊疗和预后评估提供了重要流行病学依据。

　　

引言

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）作为第二常见的淋巴瘤类型，其临床病程通常表现为惰性特征，患者总体预后较好。随着利妥昔单抗（rituximab）等抗CD20单克隆抗体在21世纪初的应用，FL患者的缓解率得到显著改善。目前FL的10年总生存（OS）率已达到70%–80%，但该疾病仍无法根治，复发可能发生在诊断数十年后。

FL根据每个高倍镜视野中心母细胞的平均数量进行分级（1-3级），其中3B级FL被归类为侵袭性淋巴瘤。对于惰性的1-3A级FL，治疗方案包括观察等待、局部放疗、单药利妥昔单抗或免疫化疗等个体化策略。值得注意的是，关于3A级FL是否比1-2级患者预后更差且需要更强效治疗仍存在争议。近年来，世界卫生组织（WHO）第5版血液淋巴系统肿瘤分类中已不再强制要求对经典FL进行分级，部分原因是分级判断的可重复性较差。

FL可能转化为侵袭性B细胞淋巴瘤，主要是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），既往报道的总体转化率为10%–37%，年发生率为2%–3%。本研究通过芬兰全国范围的人群数据，旨在评估FL患者的转化风险（包括不同组织学分级的影响），并分析1995-2018年诊断患者的相对生存（RS）情况，比较发生转化与未转化患者之间的超额死亡率差异。

方法

数据来源于芬兰癌症登记处（FCR），该机构根据特殊立法强制要求医师、医院及病理实验室上报所有新发癌症病例。自2007年起，FCR采用国际疾病分类肿瘤学专辑第三版（ICD-O-3）进行编码，与WHO造血与淋巴组织肿瘤分类第4版保持一致。

研究纳入1995年1月至2018年12月期间诊断为1-3A级FL的患者，排除3B级FL、复合型淋巴瘤、仅尸检确诊及诊断不明确的病例，最终共纳入4014例新诊断患者。转化事件定义为初始FL诊断至少3个月后经形态学验证的大B细胞淋巴瘤或HGBCL。

统计分析方法包括：采用Kaplan-Meier法评估总生存期，多变量Cox回归模型计算风险比（HR），Aalen-Johansen估计量计算累积转化发生率（将其他原因死亡作为竞争事件），Ederer II法计算相对生存率。为消除 immortal time bias，将转化作为时变协变量处理。

结果

患者特征

共识别4014例新诊断FL患者，诊断中位年龄64岁（范围14-100），女性略占优势（55%）。其中72%为低级别FL（1-2级），9%为3A级，19%分级未明确。2007-2018年诊断的患者中3A级比例更高（12% vs 2%），且诊断年龄更大（65.7岁 vs 59.2岁）。中位随访时间8.9年。

转化风险

291例患者发生转化，粗转化率10.2/1000人年。整个队列的5年和10年累积转化发生率分别为4.6%和8.4%。5年转化发生率在3A级FL中最高（6.4%），低级别FL为4.7%，未分类FL为3.5%，但组间差异无统计学意义。

多变量Cox分析显示，诊断年龄每增加10岁转化风险显著升高（HR=1.19）。分级、性别和诊断年份与转化风险无显著相关性。值得注意的是，2007-2018年诊断的患者转化后死亡率显著高于1995-2006年诊断者（HR=2.09），且从诊断到转化的中位时间从7.7年缩短至2.4年。

生存分析

全队列5年OS为80.3%，10年OS为65.0%。291例转化患者中发生162例死亡，粗死亡率181/1000；未转化患者1098例死亡，粗死亡率39/1000。转化后中位OS为2.7年。

调整多因素后，转化显著增加总死亡率（HR=5.01）。3A级FL患者的死亡率也显著高于低级别FL（HR=1.42）。近期诊断年份与死亡风险降低相关（HR=0.6）。转化后死亡相对风险随时间推移而下降，转化后1年、2年和5年的时变HR分别为6.3、4.1和1.7。

相对生存

1995-2018年整个队列的10年年龄标准化RS为78%。分时期看，2007-2018年诊断患者的10年RS为81%，显著高于1995-2006年的64%。按年龄分层，≥75岁患者的RS显著较低。低级别FL患者的10年RS为79%，而3A级患者为67%。

超额死亡率分析显示，年龄每增加10岁风险升高1.7倍，3A级FL风险升高1.9倍。近期诊断年份使超额死亡率风险降低49%。转化显著增加超额死亡率（HR=13.1），但其相对风险随时间逐渐下降。

死亡原因

1260例死亡中，55%归因于淋巴瘤，14%因第二恶性肿瘤（SMN），31%因其他原因。淋巴瘤是低级别FL（54%）和3A级FL（64%）的主要死因。在291例转化患者中，87%的死因是淋巴瘤。整个随访期间，淋巴瘤的20年累积发生率为27.3%，其他原因为19.7%，SMN为8.4%。

讨论

这项大型全国性研究显示FL患者的10年RS达78%，且近期诊断患者的预后显著改善，尽管这些患者诊断年龄更大、3A级FL比例更高。10年累积转化发生率为8%，转化与显著的超额死亡率相关。年龄较大和3A级FL也表现出更高的超额死亡率。

与历史数据相比，本研究发现的转化率较低（5年5%），且转化风险随时间的推移持续存在，未见平台期。利妥昔单抗的引入似乎并未降低本队列的转化率，这与某些近期研究结果存在差异。转化与较差的生存结局相关，这与既往研究一致。

研究局限性包括缺乏治疗方案和基线特征数据，无复发信息无法评估24个月疾病进展（POD24）的预后价值，以及回顾性登记研究的固有缺陷。特别值得注意的是，近期诊断患者转化时间缩短和转化后死亡率升高可能源于活检验证的 ascertainment bias，而非真实的临床结局差异。

结论表明，1995-2018年芬兰FL患者的10年RS为78%，且近期诊断患者的超额死亡率下降。转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的10年风险为8.4%，且转化与死亡风险显著增加密切相关。淋巴瘤始终是最主要的死亡原因。该研究为FL患者的风险分层和临床管理提供了重要的人群级证据。