综述：不同器官中的三级淋巴结构：背景、组成与临床调控

这篇综述系统阐述了三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）在非淋巴组织中形成的机制、组织特异性及其在感染、自身免疫病、癌症和过敏等疾病中的双重作用。文章重点探讨了TLS的细胞组成（如B细胞、T滤泡辅助细胞（Tfh）、滤泡树突状细胞（FDC）、高内皮微静脉（HEV））、关键趋化因子（如CXCL13、CCL19/CCL21）和成熟分级（Tier 1-3），并介绍了利用空间多组学、先进成像等技术调控TLS的治疗新策略。

　　

2 TLS在不同解剖部位的特征

三级淋巴结构（TLS）并非均一的实体，其形成受到组织局部生理、解剖和免疫环境的深刻影响。在不同器官中，TLS展现出显著的异质性，从肺、肝到脑和皮肤，每个组织都提供独特的微环境信号，塑造其发育和功能动态。

2.1 肺中的TLS

作为直接与外界环境交互的最大屏障器官之一，肺需要在维持高效气体交换的同时具备强大的免疫保护能力。可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）是肺中典型的TLS，通常在感染或慢性抗原刺激下形成。结构上，iBALT位于支气管上皮基底侧，常毗邻大血管，包含T细胞区、B细胞滤泡，并常形成活跃的生发中心（GC）。在流感病毒、呼吸道合胞病毒感染或过敏原（如屋尘螨）刺激下，iBALT可通过上皮细胞和内皮细胞产生CXCL13、CCL19等趋化因子，招募CXCR5⁺ B细胞和T细胞，促进滤泡区和T细胞区的成熟。这些异位GC表达AID、GL-7、BCL-6等经典GCB细胞标志物，并呈现明区/暗区极化，支持体细胞高频突变和抗体亲和力成熟。在非小细胞肺癌中，肿瘤邻近的成熟TLS与CD8⁺ T细胞浸润、预后改善及免疫治疗反应增强相关。

2.2 肝中的TLS

在慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染中，TLS样聚集常见于门管区和胆管周围，由B细胞核心和外围的细胞毒性/抑制性T细胞构成，并显示独立的B细胞受体克隆性扩增。在自身免疫性肝病如原发性胆汁性胆管炎中，门管区TLS包含CD21⁺ FDC网络、HEV样血管，且CD38⁺浆细胞呈冠状排列于胆管周围，直接参与胆管损伤。在肝细胞癌中，TLS扮演双重角色：既可作为支持恶性前体细胞扩张的“微环境”，其存在也与术后早期复发减少和生存期延长相关。值得注意的是，衰老小鼠肝脏中会自发形成TLS，富含衰老相关T细胞和年龄相关B细胞，提示TLS形成可能是对慢性刺激的保守免疫反应。

2.3 中枢神经系统（CNS）中的TLS

与外周器官不同，CNS相关TLS主要定位于脑膜组织而非脑实质，形态常呈 elongated。在多发性硬化症中，脑膜TLS含有GC样结构，与皮质脱髓鞘和疾病进展加速相关；其中T、B细胞形成长效抗原特异性接触，维持致病性炎症。在胶质瘤中，TLS的存在通常与更好的预后相关。CD40信号激动或LIGHT（肿瘤坏死因子超家族成员）的递送可诱导脑膜附近TLS形成，增强抗肿瘤免疫。

2.4 皮肤中的TLS

皮肤TLS在炎症性疾病（如化脓性汗腺炎、天疱疮）、感染（如表皮葡萄球菌定植）和皮肤癌（如黑色素瘤）中被发现。天疱疮皮损中的TLS包含桥粒芯蛋白特异性B细胞、CD138⁺浆细胞和产生CXCL13的T_H1样细胞。近期研究发现，皮肤菌群可驱动TLS形成，其BCR谱系不同于淋巴结，提示局部抗原暴露驱动了B细胞多样化。

2.5 血管中的TLS

在大血管炎和动脉粥样硬化中，TLS形成于血管外膜vasa vasorum周围或动脉内膜外层。在巨细胞动脉炎中，TLS富含GC和HEV，由CXCL13、BAFF、LTβ等信号维持。动脉三级淋巴器官形成于大中型动脉的外膜，具有T细胞区、B细胞滤泡和特异性HEV，其内存在类FDC网络和局部抗体产生。

2.6 肠道中的TLS

肠道TLS的形成受神经-免疫-基质相互作用的调控。迷走神经激活可刺激肠道神经元诱导基质细胞产生CXCL13。在克罗恩病中，异位TLS见于口疮样溃疡基部，CCL19/CCL21梯度改变导致CCR7⁺ T细胞滞留，加剧慢性回肠炎。在结直肠癌中，瘤内TLS（富含Tfh细胞）与较好生存相关，而瘤周TLS则预示较差预后。

2.7 其他器官中的TLS

甲状腺：桥本甲状腺炎中近普遍存在TLS，其内GC由CCL21-CCR7轴募T细胞和树突状细胞，LTβ信号进一步支持结构形成。唾液腺：干燥综合征中TLS是自身抗体产生的局部场所，包含GC、T-B细胞交互，且rituximab治疗可破坏FDC网络。肾脏：狼疮肾炎中TLS与更长病程和治疗抵抗相关，微解剖显示其内B细胞具有高频体细胞突变。胰腺：在1型糖尿病中TLS随β细胞丢失而减少；而在胰腺导管腺癌中，TLS存在预示更好生存和对化疗免疫治疗的反应。眼睛：葡萄膜炎患者视网膜中检出TLS，结构内含GC标志物和浆细胞，提示局部抗体产生。

3 TLS形成的共同特征

尽管存在组织异质性，TLS共享核心特征：有序的B/T细胞区、趋化因子梯度（CXCL13、CCL19/CCL21）、基质细胞重塑和抗原呈递细胞活化。CXCL13是跨组织最一致的TLS诱导因子，在肺、肝、CNS、皮肤等多器官的炎症和肿瘤中高表达。LTβ、BAFF等分子也通过作用于基质和免疫细胞促进淋巴新生。TLS功能高度情境依赖：在感染和肿瘤中常介导保护性免疫；在自身免疫病中则驱动慢性炎症和组织损伤。

4 TLS的临床调控策略

诱导TLS：在肿瘤免疫治疗中，通过递送CXCL13、CCL21、LIGHT等细胞因子可促进TLS形成和T细胞浸润。LTβR激动剂、STING激动剂（如cGAMP）能增强基质网络和淋巴细胞招募。生物材料支架（如水凝胶）可提供物理框架并控释因子，模拟TLS微环境。工程化树突状细胞或基质细胞移植也能重构免疫龛。瓦解病理性TLS：在自身免疫背景下，靶向IL-17、CXCL13/CXCR5轴或使用LTβR-Ig融合蛋白可抑制TLS形成。Syk抑制剂、S1P受体调节剂（如芬戈莫德）通过调控细胞迁移和存活减少TLS。代谢干预（如糖酵解抑制）也能破坏Tfh细胞扩张和GC反应。

5 未来展望

新兴技术如空间转录组学、活体成像、单细胞多组学正推动TLS研究进入高分辨率时代。关键未解问题包括：TLS对局部与系统免疫的贡献、是否孵育组织特化免疫细胞、其内的克隆进化是否独特、基质-免疫互动的具体机制等。解答这些问题将深化对TLS生物学的理解，并为跨疾病治疗提供新机遇。