韩国大规模队列研究揭示COVID-19疫苗接种后1年内特定癌症风险显著增加

本刊推荐：为解决SARS-CoV-2潜在致癌性及疫苗安全性争议，研究人员基于韩国国民健康保险数据库（n=8,407,849）开展COVID-19疫苗接种与癌症风险的队列研究。结果显示接种组甲状腺癌（HR=1.351）、胃癌（HR=1.335）、结直肠癌（HR=1.283）、肺癌（HR=1.533）、乳腺癌（HR=1.197）和前列腺癌（HR=1.687）风险显著升高，且风险分布存在疫苗类型、性别与年龄差异。该研究为疫苗安全性评估提供了关键流行病学证据。

　　

当全球还笼罩在COVID-19疫情的阴影下时，科学家们早已将目光投向了另一个潜在的健康威胁——病毒与癌症的关联。类似人乳头瘤病毒（HPV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）等已知致癌病毒，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是否也具有致癌潜力？这个问题的答案关乎亿万疫苗接种者的长期健康。尽管疫苗成功降低了COVID-19的重症率和死亡率，但其潜在的长期不良反应，特别是与癌症风险的关联，仍缺乏大规模真实世界数据支持。这种知识空白使得公共卫生决策者和临床医生在权衡疫苗获益与风险时面临巨大挑战。

正是在这样的背景下，由韩国梨花女子大学木洞医院呼吸与危重症医学科Eun Mi Chun教授领衔的研究团队，开展了一项引人注目的大规模人群队列研究。该研究基于韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，纳入了2021年至2023年间超过840万人的医疗数据，通过严谨的统计学方法揭示了COVID-19疫苗接种与特定癌症类型之间的显著关联。研究成果近期发表在《Biomarker Research》期刊，为这一争议性话题提供了迄今为止最全面的流行病学证据。

研究人员采用了几项关键技术方法：首先利用韩国国家健康保险数据库构建了8,407,849人的初始队列，通过1:4倾向评分匹配（PSM）最终纳入595,007名未接种者和2,380,028名接种者进行主要分析；针对加强针亚组进一步采用1:2 PSM匹配355,896名非加强针组和711,792名加强针组；使用多变量Cox比例风险模型评估癌症风险，以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示统计结果；按疫苗类型（cDNA疫苗、mRNA疫苗、异源接种）、性别和年龄进行分层分析。

风险总体分析

研究结果显示，在接种COVID-19疫苗后1年内，六种癌症的风险显著增加：甲状腺癌（HR=1.351；95%CI：1.206-1.514）、胃癌（HR=1.335；95%CI：1.130-1.576）、结直肠癌（HR=1.283；95%CI：1.122-1.468）、肺癌（HR=1.533；95%CI：1.254-1.874）、乳腺癌（HR=1.197；95%CI：1.069-1.340）和前列腺癌（HR=1.687；95%CI：1.348-2.111）。这些数据表明疫苗接种与这些癌症的发生存在统计学上的显著关联。

按疫苗类型分析

不同技术平台的疫苗表现出不同的风险谱：cDNA疫苗（如腺病毒载体疫苗）与甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌风险增加相关；mRNA疫苗（如辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗）则与甲状腺癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌风险升高相关；而异源接种（混合接种不同技术平台疫苗）主要与甲状腺癌和乳腺癌风险增加有关。这一发现表明不同疫苗技术可能通过不同的生物学机制影响癌症发生。

按性别分层分析

风险分布存在明显的性别差异：接种疫苗的男性更容易发生胃癌和肺癌，而女性则更易发生甲状腺癌和结直肠癌。这种性别特异性模式提示性激素或性别相关的免疫差异可能在疫苗与癌症的关联中扮演重要角色。

按年龄分层分析

年龄也是一个重要影响因素：相对年轻人群（65岁以下）对甲状腺癌和乳腺癌更为易感，而老年人群（75岁及以上）则更易发生前列腺癌。这一发现具有重要的公共卫生意义，因为它意味着不同年龄人群可能需要不同的疫苗风险监测策略。

加强针剂量影响

研究还发现加强针剂量显著影响三种癌症的风险：胃癌、胰腺癌和另一种未明确说明的癌症类型（见表1）。这一结果特别值得关注，因为加强针接种在全球范围内广泛推行，而其潜在的长期风险尚未得到充分评估。

表1数据显示，在接种人群中，加强针剂量与特定癌症风险的变化存在显著关联，但具体风险数值需参考原始研究的补充材料。

该研究的结论部分明确指出，COVID-19疫苗接种可能与六种特定癌症类型的风险增加相关，包括甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。值得注意的是，这种与疫苗接种相关的癌症风险在65岁以下人群中普遍更高（前列腺癌除外）。讨论部分强调，鉴于观察到的COVID-19疫苗接种与癌症发病率之间按年龄、性别和疫苗类型分层的关联，需要进一步研究来确定是否需要为需要接种COVID-19疫苗的人群制定特定的接种策略。

这些发现具有多重重要意义：首先，它们为COVID-19疫苗安全性谱提供了新的维度，提示除了已知的短期不良反应外，还可能存在长期癌症风险；其次，研究结果强调了持续监测疫苗长期安全性的必要性，特别是随着加强针接种的推广和新型疫苗的研发；第三，发现的风险差异（按疫苗类型、性别和年龄）为个性化疫苗接种策略提供了科学依据；最后，该研究为理解病毒疫苗与癌症发生的生物学机制提供了流行病学基础，可能启发未来关于疫苗诱导的超炎症反应与癌变过程之间分子机制的研究。

然而，作者也谨慎指出，目前的研究只能证明统计学上的关联，而非因果关系。需要进一步的实验研究来阐明潜在的分子机制，包括COVID-19疫苗是否以及如何通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、病毒突变性和炎症级联反应等假设机制来促进癌变过程。同时，不同疫苗技术平台（mRNA vs cDNA）观察到的风险差异也值得深入探究，这可能为更安全的疫苗设计提供重要 insights。

这项研究无疑将为全球关于COVID-19疫苗安全性的讨论提供重要科学证据，并促进更精细化的疫苗政策制定和个体化接种建议的发展。随着疫情进入新阶段，这种对疫苗长期效果的严谨评估显得愈发重要，它帮助我们更全面地理解医学干预措施的获益-风险平衡，最终更好地保护公众健康。