磺酰基氮杂环丁烷作为具有立体选择性的共价降解剂，用于降解致癌转录因子MYC

《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Sulfinyl Aziridines as Stereoselective Covalent Destabilizing Degraders of the Oncogenic Transcription Factor MYC

MYC转录因子通过靶向其结构混乱的C203/D205残基，可被螺环氧化吲哚哌啶共价小分子选择性降解，抑制转录活性。优化后化合物KL4-219A显示更强的稳定性和特异性，为药物开发"不可成药"靶点提供了新策略。

　　

摘要

尽管MYC是一个重要的致癌转录因子驱动因素，但由于其内在的无序结构和尚未明确的结构特征，直接靶向MYC一直具有挑战性，因此被认为“难以成药”。目前仍不清楚是否可以通过小分子选择性靶向蛋白质无序区域中形成的短暂结构。在此，我们开发了一个立体化学配对的螺环氧吲哚氮杂环化合物库，并对该库进行了筛选，以评估其降解MYC的能力。我们发现了一种名为KL2-236的化合物，它含有独特的磺酰氮杂环结构，能够与MYC形成稳定的复合物（MYC/MAX蛋白复合物）。在癌细胞中，该化合物能够破坏MYC的稳定性，抑制其转录活性，并通过靶向MYC内部无序的C203和D205残基，依赖蛋白酶体机制降解MYC。值得注意的是，KL2-236的某些立体异构体具有更强的降解效果，而其非对映异构体KL4-019则几乎无活性。对C203和D205进行突变处理后，KL2-236的降解作用完全消失。我们进一步优化了KL2-236化合物，得到了更具活性、选择性和稳定性的MYC降解剂KL4-219A。我们的研究揭示了MYC中一个新的可结合位点，并表明某些具有内在无序结构的转录因子（如MYC）可以通过具有独特立体异构性的手性小分子进行调控，从而实现其稳定性的破坏和降解。

图形摘要

本研究报道了能够直接通过结合MYC内部无序的半胱氨酸残基C203来降解该致癌转录因子的磺酰氮杂环共价配体。先导化合物KL2-236能够破坏MYC的稳定性并抑制其转录活性，而优化后的衍生物KL4-219A则表现出更强的降解效果、更高的选择性和更好的稳定性，为“难以成药”的靶点提供了新的治疗策略。

利益冲突

D.K.N.是Frontier Medicines和Zenith的联合创始人、股东及科学顾问委员会成员。同时，他还是The Mark Foundation for Cancer Research、美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）、Photys Therapeutics、Oerth Bio、Apertor Pharmaceuticals、Ten30 Biosciences以及Ono Pharma旗下公司Deciphera的科学顾问委员会成员。此外，D.K.N.还担任a16z Bio的投资顾问合伙人、Droia Ventures的顾问委员会成员以及The Column Group的iPartner。S.M.B.、D.D.、F.J.G.、J.M.M.和D.C.B.均为诺华公司（Novartis）的员工。