p-硝基苯衍生物的设计、合成及其作为秋水仙碱结合位点抑制 tubulin 的生物学评价

《ChemistrySelect》：Design, Synthesis, and Biological Evaluation of p-Nitrobenzene Derivatives as Colchicine-Binding Site Tubulin Inhibitors

本研究设计并合成了新型对硝基苯乙烯类化合物，发现A14的抗癌活性与IMB5046相当（IC50=0.14 μM），能显著降低微管密度并诱导G2/M期阻滞。分子对接表明其通过氢键和疏水作用结合微管colchicine结合位点，理化及药代性质与IMB5046相似，提示其作为微管抑制剂的潜力，为新型colchicine结合位点抑制剂的开发提供参考。

　　

摘要

微管蛋白在多种细胞功能中起着关键作用，这使得它成为癌症治疗的重要靶点。与已被批准用于临床的紫杉醇和长春新碱相比，结合秋水仙碱的抑制剂对药物抵抗性的敏感性较低。然而，毒性和疗效不足以及药代动力学特性不理想等问题阻碍了它们的临床应用。在这项研究中，我们设计并合成了一系列新的对硝基苯衍生物作为针对秋水仙碱结合位点的抑制剂，以IMB5046作为先导化合物。结果表明，化合物A14的抗肿瘤活性（IC₅₀ = 0.14 μM）与IMB5046相当（IC₅₀ = 0.17 μM）。此外，化合物A14能够有效降低微管蛋白的密度并诱导细胞进入G2/M期停滞。分子对接的结果显示，化合物A14可以通过氢键和疏水相互作用与微管蛋白的秋水仙碱结合位点结合。对化合物A14的理化和药代动力学特性进行了预测，发现其特性与IMB5046非常相似。本研究中鉴定出的活性化合物A14表现出强烈的抗肿瘤活性，表明其作为微管蛋白抑制剂的潜力。这项研究为发现新的秋水仙碱结合位点抑制剂提供了参考。

图形摘要

成功合成了一系列对硝基苯衍生物，并系统地研究了它们的结构-活性关系。这些合成化合物在抑制肿瘤细胞生长和破坏微管蛋白的结构完整性方面表现出显著的疗效。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。