基于集成计算方法设计新型吡啶酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂：来自二维定量结构-活性关系（2D-QSAR）、分子对接、分子动力学模拟及分子力场-玻尔兹曼统计（MM-GBSA）分析的见解

《ChemistrySelect》：Integrated Computational Approach for Designing Novel Pyridone-Based α-Glucosidase Inhibitors: Insights From 2D-QSAR, Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulations, and MM-GBSA Analysis

本研究采用QSAR方法筛选34个吡啶酮衍生物，发现7个新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，经分子对接、动力学模拟和MM-GBSA验证，显示稳定结合且药代性质优良，为开发更安全降糖药物提供新方向。

　　

摘要

糖尿病是一种常见的慢性疾病，其特征是血糖水平升高，会导致严重的并发症。抑制α-葡萄糖苷酶是控制餐后高血糖的已被证实的有效方法，但目前的抑制剂常常会引起不良反应。本研究旨在通过QSAR（定量结构-活性关系）方法，在34种基于吡啶酮的化合物中筛选出新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。计算了分子描述符，并通过主成分分析进行了简化，以保留最相关的信息。利用多元线性回归开发了一个预测性QSAR模型，并通过内部和外部方法进行了验证，包括定义适用范围。该模型表现出令人满意的统计参数：R² = 0.692、R²_Adj = 0.649、R²_test = 0.780以及Q² = 0.538，表明其具有稳健性和预测可靠性。基于该模型，设计了7种具有高抑制潜力的新型分子，所有这些分子都位于定义的适用范围内。进一步对这些化合物进行了药物相似性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性评估，结果显示它们具有良好的安全性特征。分子对接实验表明，这些分子的结合亲和力范围为?9.2 kcal/mol（M4）至?10.4 kcal/mol（M3），与参考药物阿卡波糖（?9.6 kcal/mol）相当，并表明它们在α-葡萄糖苷酶的活性位点上具有稳定的相互作用。为了进一步验证这些发现，进行了分子动力学模拟和MM-GBSA（分子力学-几何位点搜索-能量最小化）计算，以估算结合自由能并确认配体-蛋白质复合物的稳定性。结果显示，在这些设计的分子中，M5和M6在α-葡萄糖苷酶的活性位点上表现出特别稳定的相互作用。这些发现表明，吡啶酮衍生物是开发有效且更安全抗糖尿病药物的有希望的骨架。

图形摘要

一项基于QSAR的研究在34种吡啶酮衍生物中筛选出了新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。设计了7种有前景的分子，这些分子表现出强抑制活性以及良好的药物相似性和ADMET特性。分子对接、动力学模拟和MM-GBSA分析证实了这些新分子在酶活性位点上的稳定相互作用。这些发现表明，吡啶酮衍生物是开发更安全抗糖尿病药物的有希望的候选物。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。