肠道微生物组与生育力：从关联到因果的机制探索与临床转化新视角

全球生育率持续下降，辅助生殖技术面临瓶颈。研究人员聚焦微生物组对女性生育力的影响，发现肠道菌群通过代谢物（如SCFAs）、免疫和激素途径调控卵巢功能。研究提出建立微生物因果关系的标准（充分性、必要性、特异性、时序性），为通过微生物组干预改善生殖健康提供新策略，发表于《Microbiome》。

　　

全球生育率持续下降已成为严峻的公共卫生问题。尽管辅助生殖技术取得了显著进步，包括卵母细胞冷冻保存、胚胎遗传学筛查甚至CRISPR基因编辑等突破性技术，但女性生育力的核心决定因素——卵巢储备功能——仍未得到有效解决。卵巢储备在出生前就已确定，随着时间推移不断耗竭，而环境因素如饮食、抗生素、压力等会加速这一过程。令人困惑的是，针对肥胖相关生育问题的临床干预显示：虽然减重能改善心血管和代谢健康，却大多无法改善生育结局，甚至可能增加不良妊娠风险。这种系统健康与生殖健康之间的脱节表明，我们可能遗漏了连接环境因素与卵巢生物学之间的关键环节。

在这一背景下，研究人员将目光投向了人体微生物组。微生物组是指栖息在人体内的数万亿微生物群落，它们产生数万种生物活性代谢物，调控宿主生理的各个方面，是连接饮食、代谢、免疫与健康结局的关键桥梁。其中，肠道微生物组因其对外部输入的敏感性和系统性影响能力，被认为是最有可能影响生殖生理的媒介。

发表在《Microbiome》的这项评论性研究由Sarah K. Munyoki等学者完成，他们系统梳理了微生物组与女性生殖健康关联的最新证据。研究发现，患有生殖障碍的女性（包括子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、早发性卵巢功能不全和复发性流产）呈现出独特的微生物特征。动物实验提供了关键机制见解：微生物组的破坏会加速卵巢衰老，但将这些发现转化到人类孕前健康需要谨慎考量。

为开展这项研究，作者团队综合运用了多种关键技术方法：通过对无菌小鼠模型进行微生物定植实验，验证微生物组对卵巢功能的必要性；利用短链脂肪酸(SCFAs)干预实验探究特定微生物代谢物的功能；采用转录组学分析揭示微生物信号对卵巢基因表达网络的影响；结合稳定同位素示踪技术追踪微生物代谢物在卵巢组织中的分布与代谢途径；并通过系统文献回顾整合临床研究证据（包括25项研究的荟萃分析和多中心随机对照试验数据）。

研究结果主要包含以下几个重要发现：

微生物组与生殖的关联：从初步观察到机制探索

研究人员最早发现无菌小鼠的窝产仔数较小，且通过意外细菌污染可逆转这一表型。后续在果蝇、蚊子、线虫和蜜蜂等多种物种中的研究表明，共生肠道细菌的缺失会阻止性成熟的启动。更重要的是，无菌雌性小鼠表现出加速生殖衰老的特征，包括原始卵泡池的耗竭、过度胶原沉积和生殖寿命缩短，最终导致继发性不孕。值得注意的是，原始卵泡的快速丢失发生在断奶过渡期——这是一个微生物群从乳汁相关群落向固体食物相关群落转变的关键成熟期。

连接微生物衍生信号与生殖组织：探索机制途径

微生物组通过免疫调节、代谢物产生和激素调控等多条途径影响卵巢功能。卵巢并非传统认为的"免疫特权"器官，单细胞分析显示其维持着动态免疫环境，包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞、CD4⁺和CD8⁺T细胞、γδT细胞、黏膜相关不变T细胞(MAIT)、先天淋巴细胞(ILCs)、自然杀伤(NK)细胞和B细胞等多种免疫细胞群。微生物组可能通过塑造卵巢组织免疫区室来影响卵泡发育、排卵和黄体重塑。

从转录机制看，无菌小鼠在发生显著卵泡丢失前就显示出卵泡静止基因表达的紊乱，表明微生物信号影响了调控卵泡静止、激活和闭锁的转录网络。转录组分析揭示，无菌卵巢中与SCFA转运蛋白活性相关的基因发生改变，提示卵巢可能直接感知和响应SCFAs。

短链脂肪酸作为宿主-微生物通讯的关键介质，主要通过两种机制影响基因表达：(1)与G蛋白偶联受体(GPR41、GPR43、GPR109A)结合，启动调节细胞代谢、炎症和激素分泌的信号通路；(2)抑制I类和IIa组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，增加染色质可及性。稳定同位素示踪已证实微生物衍生的底物被纳入组蛋白尾部，展示了直接的表观遗传修饰。

微生物对生殖激素的调控

肠道微生物组最熟知的功能之一是雌激素的回收和再循环。特定细菌物种如Bacteroides thetaiotaomicron、Phocaeicola vulgatus和Clostridium perfringens产生β-葡萄糖醛酸酶，能去结合肠道中的雌激素，使其被重新吸收并返回全身循环。这种"雌激素组"（estrobolome）影响循环雌激素水平，与PCOS、子宫内膜异位症和早绝经等疾病相关。

共生微生物还影响神经活性类固醇水平，包括孕酮衍生物如别孕烯醇酮的合成和代谢。最近研究发现Eggerthella lenta和Gordonibacter pamelaeae能够通过氢依赖性21-脱羟途径从糖皮质激素产生别孕烯醇酮，证明共生细菌能在体内产生生物活性孕激素。

其他生态位的微生物影响

虽然本研究聚焦于肠道微生物组，但作者也强调了其他微生物生态位的重要性。宫颈阴道和子宫内膜微生物组对生育力和妊娠结局有显著影响。以乳酸杆菌（特别是L. crispatus）为主的生殖道生态位与较高的胚胎植入率和试管婴儿活产率相关。而乳酸杆菌减少或厌氧菌富集的群落则与IVF反应差、胚胎移植失败和流产率增加相关。

新兴证据还表明，父系微生物组可能通过影响精子质量和表观遗传编程来影响生育力和后代健康，这突出了未来研究需要全面理解微生物组-生殖相互作用。

研究微生物组对生殖结局影响的基准：建立标准

随着微生物组在生殖结局中作用的关注度不断增加，这一新兴领域必须制定建立微生物因果关系所需的标准。作者提出了专门为生殖生物学设计的框架（充分性、必要性、特异性、时序性和机制），这在缺乏适当验证的情况下将临床测试用于不孕症护理可能导致误诊、不必要的干预以及增加患者的情感和经济负担。

模型选择影响解释结果。无菌小鼠是证明微生物组效应的强大模型，但它们表现出固有的生殖缺陷，包括加速卵泡丢失和较短的生殖寿命。使用这些模型而没有适当的对照可能存在循环论证的风险。

时序性在耗竭和重建实验中至关重要。微生物信号在受孕前 versus 受孕后或在生殖、免疫或内分泌发育的关键窗口期可能产生不同影响。基于抗生素的耗竭研究（通过广谱抗生素破坏或减少微生物种群来研究微生物组的作用）有助于确定微生物的必要性和充分性。

人类研究必须关注时序性和背景作为重要的先验因素。大多数涉及人类的微生物组研究是回顾性或横断面的，通常包括已经确诊的患者。这些方法限制了得出因果结论的能力，并使确定变化是原因还是结果变得困难。

研究必须将微生物特征与功能输出及其在生殖组织中的靶细胞联系起来。仅依赖微生物相对丰度提供的机制理解有限。相反，微生物组的功能输出更可能介导对生殖生理的直接效应。

调节人类微生物组以改善生殖结局

饮食干预在改善生育力和生殖结局方面具有巨大潜力。最近的研究表明，基于植物的饮食（将纤维摄入量加倍并消除超加工食品）在4天内导致肠道微生物组的显著变化，其特征是与热量匹配的对照饮食相比，促炎类群减少和SCFA产生增加。

相比之下，虽然热量限制饮食可以改善体重和代谢指标，但患者通常从减少富含碳水化合物的食物摄入开始。这无意中减少了膳食纤维，因为它消除了微生物可及碳水化合物的来源，进而减少了有益微生物代谢物的产生。

区分旨在保存卵母细胞数量（即卵巢储备）的干预措施与旨在改善或维持卵母细胞质量的干预措施至关重要，因为这些依赖于不同的生物过程和需要不同的时序策略。动物研究确定了生命早期窗口，如断奶期和青春期开始，作为原始卵泡池似乎对微生物和饮食线索特别敏感的关键时期。

研究结论和讨论部分强调，微生物组为理解和改善生殖健康提供了一个强大的系统级视角，通过连接饮食、免疫、代谢和激素信号。将微生物组科学整合到生殖医学中现在正当其时。作者提出了三个即时优先事项：首先，使用提出的框架建立严格的因果关系标准，以超越相关性研究；其次，开发纵向队列研究，监测微生物组-生殖相互作用，重点关注关键发育期；第三，建立整合微生物学、生殖生物学、营养学、免疫学和临床医学专业知识的跨学科研究网络，以加速研究发现转化。

随着证据的积累，几个实际步骤有助于弥合研究与临床护理之间的差距。生育专家可以在咨询期间收集更详细的饮食和抗生素史，特别关注已知影响微生物组的纤维摄入和其他营养因素。临床医生可能建议计划怀孕的患者提前几个月采用微生物组导向的补充饮食，但需要注意的是，虽然这些策略在生物学上是合理的且风险较低，但尚未通过临床试验验证能改善生育结局。

从当前知识到验证干预措施，作者建议重点关注：(1)从孕前到妊娠的个体前瞻性队列研究；(2)测试针对微生物组的饮食干预对生殖结局的随机对照试验；(3)开发将微生物功能与卵母细胞质量和生育潜力联系起来的验证生物标志物。实现这些目标需要生殖内分泌学家、微生物组科学家、营养研究人员、免疫学家和系统生物学家之间的强大跨学科合作，以将新兴见解转化为可操作的临床方案。

最终，微生物组通过连接饮食、免疫、代谢和激素信号，为理解和改善生殖健康提供了一个强大的系统级视角。向前看，有针对性的基础和转化研究投资、标准化工具和方案的开发以及培养新一代跨学科科学家对于实现这一潜力至关重要。作者预计，本评论中倡导的严谨性和机制关注将加速从相关性到因果关系的转变，不仅是在生殖医学领域，还包括心血管疾病、代谢紊乱、神经系统疾病、癌症和其他探索微生物群落及其代谢物如何影响健康和疾病的领域。