综述：无烟草尼古丁袋与戒烟相关临床结局的随机试验系统评价

本综述系统评估无烟草尼古丁袋（NPs）作为戒烟工具的有效性，涵盖用户满意度、吸烟渴求缓解和香烟减量等核心指标。分析显示NPs在减烟效果上与尼古丁替代疗法（NRT）及鼻烟（snus）相当，但戒烟率无统计学显著提升（P>0.05）。NPs耐受性良好，不良事件多为轻微（如头痛、口腔刺激），高剂量时发生率增加。结论强调NPs或可作为减害工具，但缺乏支持其显著提升戒烟率的证据。

　　

引言

世界卫生组织报告显示，烟草每年导致超过八百万人过早死亡，其使用与癌症、中风、冠心病及多种慢性疾病风险增加密切相关。卷烟是最常见的烟草使用方式，其燃烧会产生超过6000种已被证实对人体健康有害的化学物质。尽管多数吸烟者深知戒烟是改善健康的最佳途径，但卷烟中尼古丁的强成瘾性使得戒烟变得异常困难，并常常导致多次不成功的尝试。

研究表明，吸烟与吸烟相关疾病之间的关联主要源于可燃卷烟中的化学物质，而非尼古丁本身。因此，多种非燃烧型卷烟替代品应运而生，例如烟草加热产品（加热烟草而非燃烧以产生可吸入气溶胶）和瑞典鼻烟（一种置于唇下的无烟湿润烟草产品）。这些产品在尼古丁递送效率和有毒物质暴露方面与可燃卷烟存在差异。尼古丁替代疗法（Nicotine Replacement Therapy, NRT）作为一种公共卫生工具已被用于支持个体减少或戒断吸烟数十年。然而，它面临挑战。卷烟烟雾能迅速将尼古丁送入血液，最大化满足感，这种水平难以通过药用NRT产品（如贴剂、口香糖、含片或喷雾剂）复制。

尼古丁袋（Nicotine Pouches, NPs）被提出作为一种通过口腔黏膜递送尼古丁的新颖产品，其方式与口香糖和含片类似，旨在为有意戒烟者提供缓解。尽管NPs无法复制可燃卷烟的快速尼古丁递送，但它们提供了更清洁的有毒物质谱，并且对某些个体而言，可能比传统NRT更具吸引力或耐受性更好。其日益增长的流行度和作为减害工具的潜力，证明有必要进一步研究其在戒烟方面的临床效用。

NPs不含烟草，避免了与烟草烟雾暴露相关的危险化学物质。据报道，NPs所含毒物水平低于瑞典鼻烟，并与尼古丁替代疗法相当，表明其毒物暴露低于其他烟草产品。近年来，NPs受欢迎程度急剧上升；在美国无烟烟草市场中，其市场份额从2019年的约0.3%增长至2022年的约2.2%——涨幅超过600%。近期一项美国吸烟人群调查显示，受访者对使用NPs有显著兴趣，表示未来6个月有兴趣使用该产品的人数显著高于过去使用过该产品的人数。此外，参与者报告有兴趣使用NPs作为戒烟方法，且计划在未来6个月内戒烟的参与者兴趣更高。

鉴于对使用NPs的显著兴趣、其降低的毒物谱以及其快速满足渴求的潜力，NPs作为一种可能的戒烟工具吸引了研究关注，多项研究强调了其作为NRT方法的潜力。近期具有全国代表性的美国调查数据显示，尽管成年人中NPs的总体使用率仍然较低（当前使用率：0.4%），但它在年轻人、男性以及当前或既往吸烟者中更为常见。值得注意的是，试图戒烟的个体尝试NPs的可能性似乎更高，尽管持续使用仍然不常见。这些发现既凸显了NPs在烟草减害中的新兴作用，也表明需要进一步研究其作为戒烟辅助手段的有效性。

方法

方案与注册

本研究依据PRISMA 2020声明进行报告。综述方案最初于2024年3月在PROSPERO数据库中注册（注册号：CRD420250611991）。2025年3月，对方案进行了更新，将纳入标准限制为临床研究，特别是随机临床试验。排除了非随机研究和仅报告药代动力学结果的研究，旨在提高方法学严谨性，减少异质性，并确保研究间更高的可比性。

综述范围

本系统综述旨在评估NPs的临床效果，包括产品满意度、吸烟渴求/渴求缓解、卷烟使用减少、戒烟和不良事件。仅纳入任何阶段（I期、II期或III期）的随机对照试验（RCTs），无语言或地理区域限制。符合条件的研究涉及18岁及以上的成年参与者，包括当前吸烟者、卷烟和其他尼古丁产品的双重使用者，或尝试戒烟的个体。无论参与者是否使用额外的戒烟药物（如伐尼克兰或NRT），研究均被纳入。本综述的重点是临床结局，因此，仅报告药代动力学结果而未报告临床结局的研究被排除，因为它们不直接解决感兴趣的临床终点。

感兴趣的干预措施是NPs，这是一种无烟、无烟草的产品，通过口腔黏膜递送尼古丁。这些产品在尼古丁浓度、口味和品牌（如Zyn, On!, Velo, Nordic Spirit）上有所不同，并且在配方上（如干袋与湿袋、尺寸）也可能存在差异。各研究的对照物各不相同，包括传统可燃卷烟、口服烟草产品（如鼻烟）、药用NRT（如口香糖或含片）、安慰剂产品或无干预。我们预期对照物会存在变异性，并计划在可能的情况下按对照组分别分析结局。

本综述的主要目的是理解NPs的临床效果。这包括短期结局，如对产品的满意度和喜好、吸烟渴求、渴求缓解和不良事件。它还包括与卷烟消费减少和戒烟率相关的临床重要结局。满意度和喜好的测量通常通过视觉模拟量表（Visual Analog Scales, VAS）进行评估。吸烟渴求和渴求缓解最常通过诸如烟草/尼古丁戒断问卷等工具进行测量，评估在急性产品测试（使用后几分钟到几小时）或跨越多周的干预期间进行。在报告的情况下，对这些数据进行了叙述性总结，以背景化NPs潜在的减害效果，同时承认证据基础有限。

研究持续时间在各纳入试验中各不相同，范围从单次使用或持续数小时的急性实验室评估，到交叉或为期数周的门诊研究。如果数据缺失，会联系研究作者最多三次以寻求澄清。如果数据仍然不可用，则结果报告为缺失并从定量总结表中排除，但该问题会在叙述性综合中加以记录和考虑。

检索策略

为了找到关于NPs临床效果的研究，在多个数据库（Scopus, Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE 和 ClinicalTrials.gov）中进行了全面检索，检索时间从建库至2024年3月。检索使用了诸如“Nicotine pouches”等医学主题词以及“smoking”、“tobacco”、“cigarette”、“pouches”等术语。此外，还审查了检索到文章的参考文献和引文以识别更多相关研究。标题和摘要由两位作者独立筛选，任何分歧通过与第三位评审员讨论解决。然后，同样由两位独立评审员审查符合选择标准的全文文章。还在诸如疾病控制与预防中心吸烟与健康资源图书馆和国家健康与护理卓越研究所等机构进行了灰色文献检索。检索策略在一位资深图书馆员的协助下制定，使用了关键词和布尔运算符的组合。详细的检索策略可在支持信息中找到。使用Endnote版本9管理引文，并导出至Covidence软件进行筛选。

研究选择、数据提取与质量评估

在本系统综述中，三位研究人员（J.H., S.S. 和 E.B.）遵循标准化的数据提取和质量评估方案，成对独立审查研究质量和提取相关数据。

收集的数据包括参与者人口统计学特征，如年龄和性别，以及研究细节，包括样本量、国家、尼古丁袋类型和剂量、主要结局、不良事件、资金来源和参与者的吸烟状况。当多项研究提供患病率数据时，每个队列仅保留一项研究，选择基于样本量和总体质量。对于纳入研究的质量评估，我们使用了Cochrane偏倚风险评估工具2.0版。该工具评估五个领域的潜在偏倚：(1) 随机化过程；(2) 与预期干预的偏离；(3) 缺失结局数据；(4) 结局测量；(5) 报告结果的选择。每个领域根据特定标准被评为“低风险”、“有些担忧”或“高风险”偏倚。该评估为研究质量提供了结构化和严格的评价，为我们研究结果的可靠性和有效性提供了信息。由于纳入研究间存在高度异质性，且缺乏足够可比的变量，无法进行荟萃分析。相反，对研究结果进行叙述性总结，以反映所报告的不同研究设计、结局和测量方法。我们也没有进行推荐分级的评估、发展和评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, GRADE），因为我们的结果是定性综合的，并且由于纳入研究间的异质性而未进行定量荟萃分析。

结果

研究选择

从最初的检索中，我们共识别出5589项研究。去除重复后，我们筛选了2876篇独特的摘要，排除了2787条记录。这导致对89篇文章进行了全文审查，其中82篇因以下原因被排除：无关结局（n=31）、无关研究设计（n=18）、综述文章（n=15）、非临床研究（n=14）和无关人群（n=4）。最终，七项随机临床试验符合 eligibility 标准并被纳入本综述。

纳入研究的主要特征

纳入研究的主要特征如表1所示。这些研究发表于2009年至2024年之间。研究在多个国家进行：英国、瑞典、美国和新西兰。研究中的参与者数量从24人到63人不等。使用的NPs类型包括Zone X（由瑞典Skruf Snus制造）、Lyft、Zyn、Nordic、Skruf、On! 和 Zonnic。每个尼古丁袋的剂量范围从1.5 mg到10.1 mg。对照组包括万宝路金标卷烟（0.8 mg）、可燃Pall Mall红牌卷烟、参与者自用品牌卷烟（OBC）、自用品牌湿润无烟烟草（OBMST）、不含尼古丁的安慰剂袋、鼻烟和尼古丁口香糖。参与者的平均年龄范围从27.9岁到50.0岁。除两项研究外，所有纳入的研究均由烟草行业资助。不良效应各不相同，一些研究报告了轻微效应，如头痛和打嗝、头晕、不宁腿、乏力、导管部位疼痛、疲劳等，另一些则注意到更具体的副作用，如口腔和喉咙刺激。Avila等人还报告了NP使用者在使用的早期几周出现轻微的呼吸道症状，如咳嗽和呼吸短促，这些症状随时间推移而减少。

质量评估结果

使用Cochrane偏倚风险2.0（ROB 2.0）工具对纳入研究进行的质量评估显示，不同领域的风险水平各异（图2）。在七项纳入的研究中，五项研究的总体偏倚风险存在一些担忧，一项研究被认为具有低风险，一项研究被认为具有高风险。所有研究在缺失结局数据（D3）、结局测量（D4）和报告结果选择（D5）类别中均被评为低风险。然而，六项研究在偏离预期干预（D2）方面被评为存在一些担忧，一项研究被评为高风险。在随机化过程类别（D1）中，五项研究被认为具有低风险，而两项研究存在一些担忧。这些发现表明，虽然研究通常在数据报告和结局测量方面保持低偏倚风险，但在随机化过程和偏离预期干预方面存在显著担忧。

满意度与产品喜好

Liu等人发现，在4小时无限制使用后，各种尼古丁水平的NPs产生的满意度评分低于OBC和OBMST。较低的尼古丁含量（例如6 mg On! NPs）与最低的产品喜好评分相关，只有28.6%的参与者在0到10的量表上评分>5，表明在此短期实验室测试中，卷烟在主观上更受偏爱。Chapman等人指出，产品喜好在产品使用后立即最高，但随时间推移而下降，传统卷烟的评分始终高于NPs，无论尼古丁强度如何。McEwan等人报告，参与者更有可能表达重用传统卷烟的意图（57.1%），而对于NPs，在不同尼古丁袋产品和尼古丁剂量下，重用意图范围在14.3%到45.7%之间，这是在产品使用后立即基于0到10量表（其中>5表示积极意图）进行的单次评估。

吸烟渴求

Liu等人报告，在使用后的前60分钟内，OBC在减少吸烟渴求方面显著优于1.5 mg和4 mg NPs，而对于含有2 mg、3.5 mg和8 mg尼古丁的NPs，未观察到显著差异。渴求和渴求缓解的高峰出现时间，OBC（5分钟）早于NPs（15-30分钟）。Rensch等人同样注意到，与OBC相比，NPs减少渴求的效果较小，表明NPs能缓解渴求，但效果不如卷烟。Caldwell等人发现，通过明尼苏达尼古丁戒断量表（Minnesota Nicotine Withdrawal Scale, MNWS）测量的渴求减少，在Zonnic、鼻烟和尼古丁口香糖之间没有显著差异。不同产品的平均和中位数减少程度相似。

吸烟减少与戒断

Caldwell等人观察到，虽然NPs（42%）、鼻烟（37%）和口香糖（33%）与干预前相比显著减少了吸烟数量，但产品之间没有统计学上的显著差异。值得注意的是，在任何干预组中，都没有参与者在研究期间实现完全戒烟，并且干预措施 primarily 旨在减少卷烟消费，而非促进完全戒烟。Avila等人在低社会经济地位、吸烟且无戒烟意愿的成年人中进行了一项 pilot RCT。他们评估了在8周时间内，4 mg NPs与对照组相比对卷烟消费的影响。NPs组的参与者平均每日吸烟量从基线时的15.0支（95% CI = 5.0 - 24.9）减少到第8周时的8.3支（95% CI = 1.3 - 15.2）（P=0.01）。此外，卷烟依赖评分显著下降，从基线时的平均3.1（95% CI = 2.5–3.7）降至第8周时的2.4（95% CI = 1.7–3.1）（P=0.02）。然而，在随机分配到NPs组的18名参与者中，只有1人到第8周时完全转换为独家使用NPs，大多数人仍然是NPs和可燃卷烟的双重使用者。综上所述，这些发现表明NPs可能导致卷烟消费减少，但其效果与鼻烟或口香糖等其他产品无显著差异。此外，没有证据表明NPs与其他产品或对照组相比能提高戒烟率。

产品配方与品牌差异（Zonnic与现代NPs）

Caldwell等人使用修改版卷烟评价量表（modified Cigarette Evaluation Scale, mCES）评估了Zonnic NPs以及鼻烟和尼古丁口香糖的满意度和产品喜好。参与者在五个奖励域中的四个上对Zonnic和鼻烟的评分高于口香糖。Zonnic在“满足感”项目上得分显著更高（与口香糖相比，P=0.026），尽管它在厌恶相关项目（如味道差和口腔刺激）上也得分更高。Thornley等人发现，在多个方面，NPs的评分优于尼古丁口香糖和安慰剂，包括“有助于戒断卷烟”、“使用愉快”和愿意推荐给他人。卷烟的满意度评分仍然最高，尽管差异并不总是具有统计学显著性。

不良事件

McEwan及其同事发现，高剂量NPs比卷烟引起更多的副作用，而低剂量产品耐受性更好。总体而言，副作用为轻度至中度（例如恶心、打嗝、口腔/喉咙刺激和头痛），并且高剂量NPs往往产生更多不良事件。总体而言，NPs中较高的尼古丁浓度通常产生更好的满意度和渴求缓解，但仍未达到可燃卷烟观察到的效果。然而，较高剂量也增加了副作用。在Avila等人的研究中，使用NP的参与者中没有报告严重不良事件。然而，随机使用NPs的个体在使用的第一周比使用电子烟的个体更可能报告咳嗽和呼吸短促（NP组中咳嗽n=5，呼吸短促n=6，而电子烟组分别为n=3和n=1）。这些症状到第4周时减少并在各组间变得相似。Caldwell等人报告，Zonnic的胃肠道（Gastrointestinal, GI）副作用比口香糖更少见（GI总分中位数：5 vs. 7, P<0.05），尽管Zonnic仍然引起显著的口腔不适。这些发现表明，早期的NPs（如Zonnic）在满意度和渴求缓解方面效果有限，但具有显著的口腔副作用。Zonnic与 newer 现代袋（如On!, Zyn）之间的差异在解释汇总结果时可能相关，因为 newer 产品在配方、口味和用户吸引力上可能有所不同。

口味差异

很少有研究系统检验NP口味对结局的影响。Rensch等人指出，口味多样性对渴求缓解的影响很小。