综述：牙周疾病中的血清细胞因子

《PERIODONTOLOGY》：Serum cytokines in periodontal diseases

本文综述了细胞因子在牙周炎中的作用，指出IL-1β等促炎因子通过激活炎症反应和骨吸收相关通路导致组织破坏，血清细胞因子检测可用于疾病诊断和监测，Meta分析显示牙周炎患者血清IL-1β等因子水平显著升高。

　　### 一、引言

在现代医学研究中，细胞因子作为一类具有重要生物学功能的低分子量蛋白质，已经广泛被应用于多个领域，包括疾病诊断、治疗和免疫调节等。它们是由多种细胞类型在特定条件下临时合成并释放的信号分子，参与细胞间的通讯，调控免疫反应、组织修复以及疾病的发展过程。随着对细胞因子研究的深入，人们逐渐认识到它们在各种疾病中的关键作用，尤其是与慢性炎症相关的疾病，如牙周病。

牙周病是一种常见的慢性炎症性疾病，主要包括牙龈炎和牙周炎。这种疾病不仅影响牙齿的支持结构，还会引发复杂的免疫反应，导致组织损伤和系统性炎症。细胞因子在这一过程中扮演了至关重要的角色，它们通过激活免疫细胞、促进破骨细胞分化和刺激基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，推动牙周组织的破坏。这种破坏性反应不仅限于局部，还可能影响全身健康，与多种系统性疾病存在关联。

鉴于牙周病是一种慢性炎症性疾病，其对全身健康的影响不容忽视。越来越多的证据表明，牙周病与系统性疾病之间存在密切联系，这提示我们可以通过检测血清中的细胞因子水平，获取关于牙周健康状况和全身炎症状态的重要信息。因此，深入研究血清细胞因子在牙周病中的作用，不仅有助于识别炎症模式和疾病进展，还可能为新型诊断标志物和治疗靶点的发现提供依据。

### 二、细胞因子与牙周炎的关系

在牙周病的研究领域，细胞因子的探索可以追溯到20世纪80年代。当时，科学家们已经识别出肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-2（IL-2）等关键细胞因子，并发现它们在牙周组织的炎症反应中起着重要作用。研究显示，牙龈炎症会导致龈沟液（GCF）中免疫细胞的大量聚集，这种效应与细胞因子的活性密切相关，尽管当时尚不清楚这些细胞因子的确切分子身份。

随着酶联免疫吸附测定（ELISA）技术的引入，科学家们得以对牙龈组织中的细胞因子进行定量分析。其中，IL-1β成为首个被检测到的牙周病相关细胞因子，其在牙龈组织中的升高被证明与牙周炎症的严重程度密切相关。随后，大量研究开始关注牙周组织、牙周细胞培养上清液以及口腔生物液中的细胞因子水平，揭示了它们在牙周病发病机制中的复杂作用。

细胞因子在牙周病中的作用不仅限于局部组织的破坏，还可能影响宿主的整体免疫反应。牙周组织中的微生物群落与宿主免疫系统之间的相互作用决定了牙周病的进展和组织损伤的程度。当某些“关键”病原体（keystone pathogens）定植于牙周环境时，它们会改变整个微生物群的组成和数量，从而增强病原体的致病性，并打破组织的稳态平衡。这种变化会导致免疫系统的过度激活，引发免疫细胞的增殖、破骨细胞的激活，最终导致牙周支持组织的破坏和牙齿脱落。

### 三、宿主免疫反应在牙周炎中的作用

牙周组织，如同其他屏障组织（如呼吸道和消化道），持续受到口腔微生物以及化学和物理刺激的影响。在正常生理条件下，口腔微生物与宿主免疫系统之间维持着一种微妙的平衡。免疫系统能够识别并容忍这些微生物，同时保持适度的反应，以防止过度炎症的发生。然而，当这种平衡被打破时，免疫反应可能变得异常强烈，从而引发慢性炎症和组织损伤。

牙周炎的宿主免疫反应可以分为三个阶段。第一阶段是宿主细胞与微生物之间的直接接触，包括免疫细胞、牙龈成纤维细胞和黏膜上皮细胞等。这些细胞在受到微生物刺激后，会释放多种细胞因子，以启动局部的免疫应答。第二阶段是细胞因子在免疫细胞之间的传递和放大，如T细胞、抗原呈递细胞和单核吞噬细胞等，它们在微生物刺激下会释放与特定淋巴细胞分化相关的细胞因子。第三阶段则涉及更复杂的免疫网络，包括IL-1和IL-6等细胞因子，它们通过激活下游信号通路，促进细胞分化和成熟，并可能形成正反馈机制，进一步加剧炎症反应。

这些细胞因子不仅在局部发挥重要作用，还可能通过血液循环影响全身健康。因此，研究牙周病中的细胞因子变化，有助于揭示牙周组织与全身免疫系统之间的相互作用，并为理解慢性炎症的系统性影响提供新的视角。

### 四、研究方法

本研究通过系统检索Clarivate Analytics的Web of Science、Elsevier的Scopus以及PubMed（MEDLINE）数据库，收集了与牙周病相关的血清细胞因子水平的研究文献。检索过程中采用了相关的自由词和MeSH术语，未对发表时间进行限制，仅限于英文文献，并且专注于成年患者群体。为了减少研究间的异质性，本综述仅纳入了包含健康牙周对照组和未经治疗牙周病患者的文献。

所纳入的研究类型包括随机对照试验、队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究和横断面研究。然而，不包括缺乏对照组或比较组、个案研究、编辑评论、体外实验和动物模型研究，以及系统综述和元分析等。文献检索工作于2024年6月进行，并在2024年10月进行了更新，以确保数据的时效性和全面性。

在进行系统性分析时，采用了Review Manager（版本5.4）进行Meta分析，以评估健康个体与牙周病患者之间血清细胞因子水平的差异。通过森林图、I2统计量和Tau统计量来分析统计异质性。Z检验用于确定总体效应的显著性，同时生成森林图以展示效应大小及其对应的置信区间（CIs）。研究间异质性则通过I2统计量进行量化，该统计量来源于Cochran Q统计量。

此外，考虑到研究方法的统一性，我们对部分研究进行了聚合分析。对于报告细胞因子水平为中位数和四分位数范围的研究，我们使用了基于模拟研究的适用序列估计公式来计算均值和标准差（SD）。统计显著性设定为p < 0.05。

### 五、牙周病中的血清细胞因子

#### 5.1 白细胞介素-1家族

白细胞介素-1（IL-1）家族是细胞因子研究中的一个重要组成部分，目前已知该家族包括11种成员，每种成员在生理和病理过程中发挥不同的作用。IL-1α和IL-1β是该家族中最具代表性的两种细胞因子，它们在牙周病的炎症反应中起着关键作用。这些细胞因子能够促进炎症细胞的趋化、胶原蛋白的降解以及骨吸收，是牙周组织破坏的主要驱动因素。

在慢性牙周炎（CP）中，IL-1β的水平显著升高，这与炎症反应的增强和组织破坏的加剧密切相关。IL-1β通过促进血管扩张、增强炎症细胞的趋化能力，并上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，进一步加速牙周组织的破坏。此外，研究表明，牙周病原体刺激牙龈上皮细胞释放宿主防御肽，这些肽能够吸引肥大细胞，而肥大细胞在激活后会释放更多的IL-1β，从而加剧牙周组织的破坏。

在一些研究中，发现IL-1α的血清水平在未明确分类的牙周炎患者中有所降低，这提示IL-1α可能在区分不同类型的牙周病中具有一定的作用。总体而言，IL-1家族成员在牙周病的发病机制中扮演着重要角色，它们的表达水平与牙周组织的破坏程度密切相关。

#### 5.1.1 IL-1α与IL-1β

IL-1α和IL-1β是两种重要的促炎细胞因子，它们在牙周病的病理过程中起着关键作用。这些细胞因子能够促进炎症细胞的趋化、胶原蛋白的降解以及骨吸收，从而导致牙周组织的破坏。研究显示，这些细胞因子的激活通常与牙周病原体释放的毒力因子有关，如牙龈毒素和脂多糖（LPS）。这些毒力因子能够刺激口腔上皮细胞，进而引发IL-1α和IL-1β的释放，推动牙周炎症的发展。

在慢性牙周炎患者中，IL-1β的表达水平显著升高，这与牙周组织的破坏密切相关。IL-1β不仅能够促进血管扩张，还能增强炎症细胞的趋化能力，并通过上调MMPs的表达，加速牙周组织的降解。此外，IL-1β还能够促进破骨细胞的形成，从而引发骨吸收。这些作用表明，IL-1β在牙周病的进展过程中具有重要的调控作用。

值得注意的是，某些研究发现，在未明确分类的牙周炎患者中，IL-1α的血清水平低于健康个体。这一现象提示，IL-1α可能在不同类型的牙周病中具有不同的作用机制，甚至可能作为区分牙周病亚型的潜在生物标志物。因此，深入研究IL-1α和IL-1β在牙周病中的具体作用，对于理解牙周病的复杂性以及开发针对性的治疗策略具有重要意义。

#### 5.1.2 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）

IL-1ra是IL-1家族中的一种受体拮抗剂，它能够阻断IL-1α和IL-1β的生物学活性，从而减轻炎症反应。研究表明，IL-1ra在牙周病患者中的表达水平可能与炎症程度相关。然而，部分研究并未发现IL-1ra在牙周病患者与健康个体之间的显著差异，这可能与研究方法、样本量或疾病阶段等因素有关。

尽管如此，IL-1ra的调控作用仍然值得进一步探讨。由于IL-1ra能够抑制IL-1的促炎效应，它可能在牙周病的治疗中具有潜在价值。因此，未来的研究可以关注IL-1ra在牙周病中的表达模式及其在调节炎症反应中的具体机制。

#### 5.1.3 IL-36家族

IL-36家族是IL-1家族中的另一分支，包括IL-36α、IL-36β和IL-36γ。这些细胞因子在牙周病中的作用尚不完全明确，但已有研究表明它们可能与牙周组织的炎症反应有关。例如，IL-36α和IL-36β的表达可能与牙周组织的破坏程度相关，而IL-36γ则可能在某些特定类型的牙周病中发挥作用。

此外，IL-36ra作为IL-36家族的受体拮抗剂，能够抑制IL-36的促炎作用。因此，IL-36ra可能在牙周病的治疗中具有一定的应用潜力。然而，目前关于IL-36家族在牙周病中的研究仍较为有限，需要进一步的实验和临床研究来明确其作用机制和临床意义。

#### 5.1.4 IL-37

IL-37是IL-1家族中唯一具有抗炎作用的成员。它能够通过抑制促炎细胞因子的释放，减少炎症反应，从而保护牙周组织免受进一步破坏。研究显示，IL-37在牙周病患者中的表达水平可能低于健康个体，这提示其在牙周病的发病机制中可能具有一定的保护作用。

然而，目前关于IL-37在牙周病中的研究仍处于初步阶段，尚未形成统一的结论。因此，未来的研究需要进一步探讨IL-37在牙周病中的具体作用机制，以及其在牙周病治疗中的潜在价值。

### 六、总结与展望

综上所述，细胞因子在牙周病的发病机制中扮演着重要角色，它们不仅参与局部炎症反应，还可能影响全身健康。通过对血清细胞因子水平的研究，我们可以更好地理解牙周病的复杂性，并为开发新的诊断标志物和治疗策略提供科学依据。

然而，目前的研究仍存在一定的局限性。首先，不同研究的样本量和研究方法存在差异，这可能导致结果的异质性。其次，关于某些细胞因子（如IL-36和IL-37）在牙周病中的作用机制仍不明确，需要进一步的实验和临床研究来阐明。此外，细胞因子的动态变化可能受到多种因素的影响，如年龄、性别、吸烟、糖尿病等，这些因素可能在一定程度上影响研究结果的可靠性。

因此，未来的研究应更加注重多中心、大样本的研究设计，以提高研究结果的可信度。同时，结合多种生物标志物和临床指标，可以更全面地评估牙周病的严重程度和进展趋势。此外，探索细胞因子与其他系统性疾病的关联，将有助于揭示牙周病对全身健康的影响，并为多学科交叉研究提供新的思路。

总之，细胞因子在牙周病中的研究不仅有助于理解疾病的病理机制，还可能为疾病的早期诊断和个性化治疗提供新的方向。随着研究的不断深入，我们有望开发出更加精准的诊断方法和有效的治疗策略，从而改善患者的预后和生活质量。