综述：食品中的恩尼阿廷霉菌毒素：关于其全球分布、生物合成以及对体外人体细胞模型毒理影响的系统综述

《COMPREHENSIVE REVIEWS IN FOOD SCIENCE AND FOOD SAFETY》：Enniatin Mycotoxins in Food: A Systematic Review of Global Occurrence, Biosynthesis, and Toxicological Impacts on InVitro Human Cell Models

本文综述了恩尼atin（ENN）的全球分布、毒性机制及健康影响。通过元分析发现ENN主要存在于欧洲、亚洲和非洲的粮食及制品中，其中欧洲占比最高。ENN通过离子通道干扰破坏细胞离子平衡，导致细胞毒性，包括线粒体功能障碍和细胞周期紊乱。研究指出当前关于ENN的长期健康影响和混合毒理的数据不足，需进一步研究。

　　近年来，恩尼毒素（ENNs）作为一种新兴的真菌毒素，引起了科学界和食品安全领域的广泛关注。ENNs主要由镰刀菌属（*Fusarium*）真菌产生，广泛存在于谷物及其衍生产品、其他食品以及婴儿食品中。尽管ENNs在食品中的普遍存在已被确认，但目前尚未被纳入食品安全监管体系，但其潜在的健康风险也引发了人们的担忧。ENNs的化学结构由交替的三种*N*-甲基氨基酸（如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）和三种羟基酸（如羟基异缬氨酸）组成，形成环状六脱肽的结构，这种结构使其具有离子载体特性，从而影响细胞膜的渗透性，进而引发细胞毒性反应。本文通过系统分析6916个食品样本中ENNs的分布情况，并结合基因序列研究，深入探讨了ENNs的产生机制、毒性作用及其对食品安全的潜在影响，为未来研究和监管决策提供了重要参考。

### ENNs的全球分布与影响

根据一项历时20年的元分析，ENNs的分布具有显著的地域差异。欧洲是ENNs污染最严重的地区，65.1%的食品样本中含有ENNs，亚洲次之，占比为24.8%。非洲和美洲的ENNs污染比例相对较低，分别为7.8%和2.2%。值得注意的是，亚洲是全球最大的谷物生产区，但相关研究却较少，这可能与研究重点和分析技术的局限性有关。此外，气候变暖和极端天气事件加剧了真菌的生长，导致ENNs的产生和分布变得更加复杂。在某些地区，如非洲，ENNs的污染水平甚至可能达到每千克52,000微克，显示出该类毒素在某些食品中的高浓度风险。

不同食品类别中ENNs的污染情况也存在差异。例如，谷物及其衍生产品（如面粉、意大利面、库斯库斯）中ENNs的污染率较高，而婴儿食品和“其他”类食品中的污染情况则相对复杂。在某些研究中，婴儿食品中的ENNs浓度可以达到每千克32.3至41.94毫克，其中ENN B1是最常见的污染类型。这些数据表明，ENNs不仅存在于传统谷物中，还可能出现在多种食品中，包括香料、营养补充剂和饮料，这使得其对人类健康的潜在威胁更加广泛。

### ENNs的产生机制与基因簇

ENNs的产生涉及复杂的生物合成过程，主要由非核糖体多肽合成酶（NRPS）催化完成。研究表明，ENNs的生物合成基因簇在不同真菌物种中存在，例如*Fusarium avenaceum*、*Fusarium acuminatum*和*Fusarium tricinctum*等，这些物种能够产生多种ENNs变体，如A、A1、B、B1、B2、B3、B4等。基因序列分析显示，这些基因簇中包含多个功能模块，包括腺苷化（A）、甲基化（M）和肽键形成（C）等，表明ENNs的生物合成具有高度的结构和功能特异性。

在某些情况下，ENNs的产生可能与环境条件密切相关。例如，温度和湿度的变化可能影响真菌的代谢活动，从而改变ENNs的产量。此外，紫外线辐射和二氧化碳浓度的变化也可能影响ENNs的生成，这些因素需要进一步研究以理解其在不同地理区域和气候条件下的变化趋势。

### ENNs的毒性作用与健康风险

ENNs的毒性作用在多种细胞模型中得到了验证。研究表明，ENNs能够通过干扰细胞内的离子平衡，导致细胞膜渗透性增加，从而引发细胞毒性反应。这种作用机制在不同细胞类型中表现出多样性，例如，在神经母细胞瘤细胞中，ENN A1和B1可能通过干扰内质网和线粒体，导致钙离子的异常积累；而在红细胞中，ENN A的高浓度可能引发细胞内钙离子的显著增加，进而影响细胞功能。此外，ENNs还可能通过诱导氧化应激、细胞凋亡和线粒体膜电位下降，对细胞造成多方面的损伤。

进一步的研究表明，ENNs可能通过影响脂质代谢，导致胆固醇水平的下降，并对细胞膜结构和功能产生不利影响。例如，在HepaRG肝细胞中，ENN A和A1的暴露可能导致总胆固醇水平下降约40%。这种变化可能与细胞凋亡和线粒体功能受损有关，进而引发细胞的死亡。

此外，ENNs还可能影响内分泌系统和免疫系统。研究表明，ENN B可能通过干扰激素合成，导致雄激素、孕激素和皮质醇水平的下降。在免疫细胞中，ENN B可能通过抑制树突状细胞的迁移和激活，影响免疫应答的启动和调控。这些发现表明，ENNs的毒性作用可能不仅仅局限于细胞层面，还可能影响更广泛的生理功能。

### ENNs的生物利用度与代谢

ENNs在消化系统中的生物利用度是一个重要的研究方向。一些研究发现，ENNs在经过胃肠道消化后，其生物可及性受到食物基质和消化条件的影响。例如，在面包样本中，ENNs的生物可及性在胃部消化后约为39.6%，而在小肠消化后约为33.4%。添加某些纤维成分，如纤维素或菊粉，可以显著降低ENNs的生物可及性，这可能为降低ENNs健康风险提供新的思路。

在代谢方面，ENNs可能被肝脏中的细胞色素P450酶（如CYP3A4）代谢，生成多种代谢产物。然而，这些代谢产物的毒性尚未完全明确，可能需要进一步研究以评估其对健康的影响。此外，一些研究表明，ENNs可能与某些其他真菌毒素（如脱氧雪腐镰刀菌素DON）发生相互作用，这种相互作用可能影响ENNs的代谢和毒性表现。

### ENNs的潜在抗癌作用

尽管ENNs的主要作用被认为是细胞毒性，但一些研究也发现其可能具有抗癌作用。例如，ENN B在体外实验中被发现能够抑制肝癌（Hep3B）和宫颈癌（KB-3-1、CaSki、HTB-31）细胞的增殖。将ENN B与抗癌药物（如索拉非尼）联合使用时，其细胞毒性增强，且对肿瘤细胞的生长抑制作用更为显著。然而，这些研究也显示出ENNs对正常细胞的毒性作用，因此需要进一步探讨其在不同组织和细胞类型中的作用机制。

### 未来研究方向与监管建议

尽管ENNs的毒性作用已被广泛研究，但目前仍存在许多知识空白。例如，ENNs的长期健康影响、与其他真菌毒素的相互作用、以及其在不同食品中的代谢模式仍需深入探索。此外，由于ENNs的生物可及性和代谢产物的不确定性，需要进一步研究其在人体内的分布和毒性机制。

本文强调，ENNs的广泛存在和潜在毒性意味着其应被纳入食品安全监管体系。目前，尽管某些地区（如欧洲）已经建立了对ENNs的监测和控制机制，但在全球范围内，尤其是亚洲和美洲，对ENNs的研究仍处于初级阶段。因此，需要加强国际间的合作，以提高ENNs的检测能力和研究深度，同时探索更有效的生物技术手段，如基因工程和生物控制，以减少ENNs的污染。

总之，ENNs作为一类新兴的真菌毒素，其对人类健康的潜在影响不容忽视。未来的研究应更加关注ENNs的毒性机制、生物可及性、代谢路径以及与其他真菌毒素的相互作用，以期为食品安全监管和健康风险评估提供更坚实的科学依据。