D-香叶酮在锂诱导的肾毒性中减轻肾损伤并增强抗氧化防御作用

《Food Science & Nutrition》：D-Carvone Mitigating Renal Damage and Enhancing Antioxidant Defense in Lithium Induced Nephrotoxicity

锂诱导肾毒性通过氧化应激、炎症和凋亡途径导致肾损伤，D-羧基（D-Carvone）作为天然抗氧化剂，可降低MDA水平，提升GSH和SOD活性，抑制NF-κB-p65和TLR4表达，减少Caspase-3活性，改善Bcl-2/Bax比值，从而减轻肾组织病理损伤。实验采用24只雄性SD大鼠分为四组，LIT组血清锂浓度显著升高（0.54±0.05），病理评分达3.77±0.11，D-Carvone联合治疗使血清锂浓度降至0.40±0.04（p<0.05），肾组织切片显示D-Carvone组病理损伤评分0.58±0.28，接近对照组0.62±0.32（p>0.05）。 Western blot证实D-Carvone可逆转LIT组中HO-1、NRF2蛋白表达异常，同时降低促炎因子NF-κB-p65和TLR4表达水平。

　　锂诱导的肾毒性是临床和实验研究中普遍存在的健康问题，其对肾功能的损害可能影响患者的长期治疗效果和生活质量。尽管已有多种方法试图缓解这一问题，但目前有效的治疗方案仍较为有限。本研究聚焦于D-樟脑（D-Carvone）在减轻锂诱导肾毒性方面的潜力，尤其关注氧化应激、细胞凋亡、炎症反应以及肾组织的组织学变化。D-Carvone作为一种天然化合物，因其抗氧化和抗炎特性而受到关注，这些特性使其成为一种可能的辅助治疗手段，用于对抗锂对肾脏的不良影响。

在实验设计中，研究团队使用了24只12周龄的雄性大鼠，将其随机分为四个实验组：对照组、锂组、D-Carvone组以及锂与D-Carvone联合治疗组。每组有6只大鼠，以确保数据的可靠性和统计学意义。实验周期为28天，其中前14天大鼠接受含有40毫摩尔/千克锂盐的饮食，随后进行D-Carvone的治疗。这种设计有助于评估长期锂暴露对肾脏的影响，并观察D-Carvone是否能够有效干预这些变化。

实验结果表明，锂暴露显著导致肾组织的组织学损伤，包括肾小球萎缩、肾小管结构异常、肾小管完整性受损以及肾皮质的水肿现象。这些变化不仅影响了肾脏的正常功能，还可能引发一系列病理反应，如氧化应激的增加和炎症因子的释放。通过组织学评分，研究团队发现锂组的损伤评分显著高于其他组，表明锂对肾脏的毒性作用十分明显。相比之下，D-Carvone组的损伤评分接近正常水平，说明D-Carvone可能对肾脏具有一定的保护作用。尽管锂与D-Carvone联合治疗组的损伤评分有所降低，但其与锂组相比并未达到统计学意义上的显著差异，这表明D-Carvone在一定程度上能够减轻锂引起的肾损伤，但其效果仍需进一步研究。

在氧化应激方面，实验结果显示，锂暴露显著增加了脂质过氧化标志物——丙二醛（MDA）的水平，同时降低了超氧化物歧化酶（SOD）的活性和谷胱甘肽（GSH）的浓度。这些变化表明，锂会破坏体内的氧化还原平衡，导致肾细胞受损。然而，D-Carvone的使用显著改善了这些指标，降低了MDA水平，提高了SOD和GSH的浓度，从而减轻了氧化应激。这一结果进一步验证了D-Carvone的抗氧化能力，以及其在对抗锂诱导的肾毒性中的潜在作用。

为了更深入地理解D-Carvone的分子机制，研究团队通过Western blot技术分析了肾组织中多种关键蛋白的表达水平。结果显示，锂暴露显著增加了NF-κB-p65的表达，这是一种与炎症反应密切相关的转录因子。而D-Carvone的使用显著降低了NF-κB-p65的表达，表明其可能通过抑制炎症通路来减轻肾损伤。此外，锂暴露还导致了Nrf2蛋白表达的下降，Nrf2是调控细胞抗氧化防御的重要因子，其表达减少意味着细胞的抗氧化能力被削弱。D-Carvone则能够恢复Nrf2的表达水平，接近正常对照组的水平，这进一步支持了其抗氧化特性。

TLR4蛋白的表达在锂暴露组中显著升高，TLR4是炎症反应中的关键受体，其激活会导致炎症通路的过度反应，从而加剧肾损伤。D-Carvone的使用显著降低了TLR4的表达，说明其在调控炎症反应方面具有积极作用。HO-1蛋白的表达在锂暴露组中显著增加，这可能是机体对氧化应激的一种代偿性反应。然而，D-Carvone的使用反而降低了HO-1的表达，这可能意味着其对氧化应激的调控作用更倾向于抑制其过度激活。这一发现提示，D-Carvone可能通过多种机制协同作用，以减少锂诱导的肾损伤。

在细胞凋亡方面，研究团队发现锂暴露显著增加了Caspase-3的表达，这是一种执行细胞凋亡的关键蛋白酶。而D-Carvone的使用显著降低了Caspase-3的表达水平，同时提高了Bcl-2的表达，Bcl-2是一种抑制细胞凋亡的蛋白。这些变化表明，D-Carvone可能通过调节细胞凋亡相关蛋白的表达，从而减少细胞死亡，保护肾组织的完整性。联合治疗组的Caspase-3和Bcl-2表达水平接近对照组，进一步支持了D-Carvone在减轻锂诱导的肾毒性中的作用。

除了药物干预，研究还指出，非药物干预措施如适度运动可能对减轻锂诱导的肾损伤具有辅助作用。例如，Saberi等（2025）的研究表明，不同强度的耐力运动可以显著提高肾小球滤过率（GFR），降低促炎因子如TNF-α的水平，同时增加抗炎因子如IL-10和SIRT1的表达。此外，运动还能够上调肾组织中的AQP2和GSK3β蛋白，这些蛋白在维持肾功能和调节细胞代谢中起着重要作用。这表明，除了D-Carvone，运动等生活方式干预也可能在减轻锂诱导肾毒性方面发挥作用。

本研究的发现为D-Carvone在临床中的应用提供了理论依据。虽然目前尚未有明确的临床试验验证其效果，但实验数据表明，D-Carvone可能通过调节氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等关键机制，减轻锂对肾脏的损害。这一结果不仅拓展了我们对锂诱导肾毒性的理解，也为开发新的辅助治疗策略提供了方向。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，尚未进行关于D-Carvone对锂生物利用度影响的药代动力学研究。这使得我们无法完全确定D-Carvone是否通过改变锂的代谢或排泄来减轻肾毒性，还是仅仅通过抗氧化和抗炎作用发挥保护作用。其次，D-Carvone在人类中的长期疗效和安全性尚未得到充分验证。因此，未来的研究需要进一步探讨D-Carvone在人体中的作用，以及其是否能够作为有效的辅助治疗手段用于临床。

此外，研究还发现，实验组之间的血清锂浓度存在显著差异。锂组的血清锂浓度明显高于其他组，这表明锂的摄入确实会导致其在体内的积累，进而加剧肾毒性。而D-Carvone和锂联合治疗组的血清锂浓度显著降低，这可能意味着D-Carvone在某种程度上能够促进锂的代谢或排泄，从而减少其在体内的毒性作用。这种机制值得进一步探索，因为它可能为锂的剂量调整和治疗方案优化提供新的思路。

综上所述，本研究通过实验验证了D-Carvone在减轻锂诱导肾毒性方面的潜力。其抗氧化、抗炎和抗凋亡作用可能为锂治疗患者提供额外的保护，特别是在长期使用锂可能导致肾损伤的情况下。然而，进一步的临床研究和药代动力学分析是必要的，以全面评估D-Carvone的疗效和安全性，并探索其在更广泛人群中的应用前景。未来的研究可以结合药物干预和非药物干预措施，如运动和饮食调整，以寻找更加综合和有效的治疗策略，从而更好地应对锂诱导肾毒性的挑战。