姜辣素通过p53介导SAT1/GPX4调控铁死亡敏感性治疗绝经后骨质疏松症

本研究针对绝经后骨质疏松症现有治疗方案存在的副作用和局限性，通过多组学整合分析揭示姜辣素通过p53/SAT1/GPX4信号轴调控破骨细胞前体铁死亡敏感性的新机制。研究发现姜辣素在低浓度促进骨重塑，高浓度诱导铁死亡，显著改善OVX小鼠骨微结构，为天然化合物治疗骨质疏松提供了新的靶点和理论依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，绝经后骨质疏松症及其相关骨折风险已成为重大公共卫生问题。目前主要依靠雌激素替代疗法、双膦酸盐和甲状旁腺激素类似物等治疗手段，但这些方法存在心血管事件、乳腺癌风险、严重心房颤动和肌肉骨骼疼痛等局限性。天然化合物因其成本效益和低毒性特点，成为骨质疏松治疗研究的新方向。

为探索新型治疗策略，研究人员将目光投向传统中药姜的有效成分——姜辣素（Zingerone）。这种来源于姜科植物的生物活性物质，已知具有抗溃疡和促进骨骼生长的作用，但其对绝经后骨质疏松的具体作用机制尚不明确。

研究人员采用多组学整合分析技术，结合体外细胞实验和动物模型，系统研究了姜辣素治疗绝经后骨质疏松的效果及其分子机制。关键技术方法包括：使用卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟绝经后骨质疏松；通过显微CT扫描分析骨微结构参数；采用代谢组学和转录组学联合分析揭示关键通路；利用RNA干扰技术验证p53基因功能；通过分子对接分析姜辣素与p53的结合亲和力。

Zingerone affects RAW264.7 cell proliferation and bone quality in OVX mice

研究发现姜辣素对破骨细胞前体RAW264.7细胞具有浓度依赖性双重作用：低浓度（0-25μM）促进细胞增殖和分化，有利于骨重塑；高浓度（200-400μM）则显著抑制细胞活力。在OVX小鼠模型中，100mg/kg姜辣素治疗两个月显著改善骨矿物质密度（BMD）、骨小梁厚度（Tb.Th）和骨体积分数（BV/TV），减少破骨细胞数量，增加成骨细胞标志物骨钙素（OCN）表达。

Zingerone alters transcript levels in the bone tissue of OVX mice

转录组学分析显示，姜辣素处理组与模型组相比有1061个基因表达发生显著改变，其中572个上调，489个下调。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析发现20条显著富集通路，包括铁死亡（ferroptosis）、中性粒细胞胞外陷阱形成和Rap1信号通路。

The integration of metabolomic and transcriptomic analyses elucidates the mechanism of action and targets of zingerone

联合分析揭示姜辣素治疗与花生四烯酸代谢、铁死亡和卵巢类固醇合成通路密切相关。实验验证表明姜辣素提高破骨细胞前体细胞内活性氧（ROS）和Fe²⁺水平，上调p53和Sat1表达，下调Gpx4表达。生物信息学预测显示p53与Sat1和Gpx4启动子区域具有高亲和力结合位点。

Zingerone modulates ferroptosis sensitivity in RAW264.7 cells via p53 regulation

研究发现200μM H₂O₂促进破骨细胞分化，而1000μM H₂O₂诱导铁死亡。姜辣素处理通过p53增加细胞对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性，降低半数抑制浓度（IC₅₀），提高ROS和丙二醛（MDA）水平，引起线粒体膜电位去极化和Fe²⁺积累，电镜观察显示铁死亡特征性的线粒体形态改变。

Zingerone regulates ferroptosis sensitivity in RAW264.7 cells via the p53-mediated regulation of SAT1 and GPX4 expression

分子对接证实姜辣素与p53结合能为-4.7kcal/mol。体内外实验表明姜辣素上调p53和SAT1蛋白表达，下调GPX4表达。p53基因敲除逆转了姜辣素对SAT1和GPX4的调控作用，证实p53是姜辣素作用的关键靶点。

Zingerone inhibits RANKL-induced osteoclastic differentiation by regulating p53-GPX4/SAT1

姜辣素显著降低骨组织中破骨细胞标志物组织蛋白酶K（CTSK）表达，抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。Western blot分析显示姜辣素处理降低GPX4表达，增加p53和SAT1水平，而p53敲减减弱了这种作用。研究人员还排除了内质网应激凋亡、自噬和细胞焦亡等其他细胞死亡形式的参与。

本研究首次阐明姜辣素通过p53介导的SAT1/GPX4信号轴调控破骨细胞前体铁死亡敏感性，从而治疗绝经后骨质疏松症的新机制。研究发现姜辣素具有浓度依赖性双重效应：低浓度促进骨重塑，高浓度诱导铁死亡。多组学分析揭示谷胱甘肽代谢和嘌呤代谢通路在姜辣素治疗中发挥重要作用。

该研究的重要意义在于：为天然化合物治疗骨质疏松提供了新的作用靶点和理论依据；揭示了氧化应激在骨代谢中的双重调节作用，即适度ROS促进骨重塑，过度ROS诱导铁死亡；提出了通过调节铁死亡敏感性治疗骨质疏松的新策略；为开发姜辣素作为骨质疏松治疗药物奠定了实验基础。

值得注意的是，姜辣素作为传统中药姜的有效成分，具有成本低、毒性小等优势，有望成为现有骨质疏松治疗方案的有效补充或替代选择。然而，研究也指出姜辣素的剂量依赖性效应需要进一步研究，为其临床应用提供更精确的指导。

这项研究不仅深化了对绝经后骨质疏松发病机制的理解，也为开发新型治疗策略提供了重要思路，体现了多组学技术在揭示中药作用机制方面的强大能力，为中医药现代化研究提供了范本。