灵芝酸A通过抑制肠道法尼索伊德X受体，缓解高脂饮食诱导的小鼠脂质代谢紊乱

《Food Frontiers》：Ganoderic Acid A Alleviates High-Fat Diet-Induced Lipid Metabolism Disorders in Mice by Inhibiting Intestinal Farnesoid X Receptor

脂代谢紊乱（LMDs）是肥胖、脂肪肝等疾病的重要诱因。本研究以灵芝酸A（GA）为切入点，通过建立高脂饮食诱导的LMD小鼠模型，验证GA通过抑制肠道FXR活性减少脂质吸收的机制。实验显示，GA显著降低模型小鼠体重、肝脂沉积及血清脂质水平（TC、TG、LDL-C）。代谢组学分析表明，GA通过调节胆汁酸代谢（如降低CDCA、GCDCA水平）抑制肠道FXR活性，减少长链脂肪酸吸收。SPR和热漂移实验证实GA与FXR存在高亲和力结合（KD=6.28e?5 M），且能竞争性拮抗内源性胆汁酸激动剂（CDCA、GCDCA）的 FXR结合。值得注意的是，GA未影响肝脏FXR表达，其低生物利用度（8.63%）使其主要作用于肠道FXR-BA-肝CYP7A1轴。研究首次阐明GA通过肠道FXR抑制改善脂代谢紊乱的机制，为开发天然产物衍生的新型LMD治疗药物提供了理论依据。

　　脂质代谢紊乱（LMDs）是影响人类健康的重要问题，其主要表现为脂质吸收和代谢的异常，可能引发一系列代谢性疾病，如肥胖、高血脂症和脂肪肝等。随着现代生活方式的改变，LMDs的发病率逐年上升，严重威胁着人们的健康。现有的治疗手段中，他汀类药物虽然在临床上广泛应用，但长期使用可能伴随一些不良反应，如胃肠道不适、肝损伤和肌肉疾病等，这使得寻找更安全、有效的治疗药物成为亟待解决的问题。因此，探索天然产物作为新型药物来源，具有重要的现实意义。

作为一种传统中药，灵芝（Ganoderma lucidum）因其多种药理活性而受到广泛关注。灵芝酸A（GA）是灵芝中的一种重要生物活性成分，具有抗炎、调节脂质代谢等作用。研究表明，GA可以改善与脂质代谢紊乱相关的疾病，如肥胖、高血脂和脂肪肝。然而，其具体的分子机制仍不明确，需要进一步研究。

在本研究中，我们发现GA能够通过抑制肠道中的FXR（法尼醇X受体）来减轻LMDs。FXR是一种核受体，对脂质代谢和胆汁酸（BA）稳态调节起着关键作用。肠道中的FXR活动可以通过多种机制影响脂质的吸收和代谢，例如通过调节BA的再吸收和组成，从而间接影响脂质的吸收。此外，FXR的激活还可以促进肝脏中胆固醇转化为BA，减少肝脏脂质积累。然而，现有的FXR激动剂在临床试验中常常出现系统性副作用，如瘙痒和血脂异常，这限制了其广泛应用。

GA在结构上与BA相似，能够与FXR结合，从而调节其活性。我们通过热漂移实验和表面等离子体共振（SPR）实验发现，GA可以与FXR结合，并且以竞争性方式抑制内源性FXR激动剂与FXR的结合。这一发现表明，GA通过调节肠道FXR-BA-肝脏CYP7A1轴，从而改善脂质代谢紊乱。此外，我们还发现GA能够显著提高粪便中脂质和BA的排泄，从而降低肠道中的脂质和有害BA的浓度。这进一步支持了GA在调节脂质代谢中的作用。

通过口服脂质耐受实验（OLTT），我们验证了GA对脂质吸收的抑制作用。实验结果显示，GA能够显著降低血液中的甘油三酯（TG）水平，表明其在减少脂质吸收方面具有重要作用。然而，当引入FXR激动剂FEX后，GA对脂质吸收的抑制作用被逆转，这进一步证实了GA的作用机制是通过抑制肠道FXR实现的。

GA的低生物利用度使其主要在肠道中发挥作用，这可能是其安全性和特异性高的原因之一。与传统的FXR激动剂相比，GA在不影响肝脏FXR的情况下，能够特异性地作用于肠道，从而避免了系统性副作用。这一特性使得GA成为一种有潜力的新型药物，特别适合用于长期治疗脂质代谢紊乱。此外，GA的天然来源和悠久的使用历史也表明其具有较高的安全性。

综上所述，GA通过抑制肠道FXR，调节脂质吸收和代谢，为治疗脂质代谢紊乱提供了新的思路。这一研究不仅揭示了GA的药理机制，还为其作为新型药物的应用奠定了基础。未来的研究可以进一步探讨GA在不同人群中的应用效果，以及其与其他药物的协同作用，以期开发出更加有效的治疗方案。